[科普中國]-培美曲塞

培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。 臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯合有協同作用。

藥品名稱通用名：注射用培美曲塞二鈉

商品名：英文：ALIMTA

中文：力比泰

英文名：Pemetrexeddisodium for Injection

漢語拼音：Zhu She YongPei Mei Qu Sai Er Na

本品主要成份為培美曲塞二鈉

其化學名稱及結構式：略

分子式：C20H19N5Na2O6·7H2O

分子量：597.49

性狀本品為白色至淡黃色或綠黃色冷凍干燥固體。

藥理毒理藥理作用人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數；此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度，結果發(fā)現其與本品全身給藥劑量且呈負相關關系。研究中也發(fā)現如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。

培美曲塞全身給藥后(AUC38．3－316．8μg·hr/mL)，中性粒細胞下降至最低點的時間約為8-9．6天，經過最低點后，中性粒細胞計數恢復至基線水平的時間為4．2-7．5天。

毒理研究遺傳毒性：小鼠骨髓體內微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究(Ames測定，CHO細胞測定)．均未顯示致突變作用。 生殖毒性：培美曲塞按照0．1mg/kg/日或更大劑量(相當于人類推薦用量的1/1666)給予雄性小鼠，可導致生育能力下降、，精液過少和睪丸萎縮。

致癌作用：未進行培美曲塞致癌作用的研究。

代動力學培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0．2-838mg/m2，10分鐘靜脈內給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內，70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91．8mL/min(肌酐消除率是90mL/min)，對于腎功能正常的患者，體內半衰期為3．5小時；隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度(Cmax)會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學參數，培美曲塞呈現一穩(wěn)態(tài)分布容積為16．1升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81%，且不受腎功能影響。

特殊人群

培美曲塞特殊人群中的藥代動力學研究為在總計400例患者中的單組研究。 老年人一—對于年齡為26－80歲的人群，培美曲塞藥代動力學無明顯變化。

兒童——臨床研究中未納入兒童患者。

性別—男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學無差別。

種族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學相似。曾有試驗對日本患者的藥代動力學進行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學參數規(guī)范的統計學對照報告， 但仍可說明兩者的絕對劑量參數值是基本相似的，而且沒有顯著的臨床差異。

肝臟功能不全—谷草轉氨酶(AST、SGOT)、谷丙轉氨酶(ALT、SGPT)和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學。但是，未進行肝損害患者的藥代動力學研究。(參見[注意事項]項下“肝功能不全的患者”部分)。

腎功能不全—總計127例腎功能不全患者進行了培美曲塞藥代動力學研究。如果同時合并有順鉑治療，隨著腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量(AUC)與100mL/min的肌酐清除率比較，當肌酐清除率分別為45、50和80mL/min時，全身總暴露量(AUC)增加65%、54%和13%。(參見[用法用量]和[注意事項]項下“警告”部分)

適應癥本品聯合順鉑用于治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

用法用量本品應該在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫(yī)師的指導下使用。本品只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注準備”的說明進行。

胸膜間皮瘤本品聯合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2滴注本品超過10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應在本品給藥結束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。

預服藥物皮質類固醇—未預服皮質類固醇藥物的患者，應用本品皮疹發(fā)生率較高。

預服地塞米松(或相似藥物)可以降低皮膚反應的發(fā)生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg口服每日2次，

本品給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。

維生素補充一為了減少毒性反應，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。

服用時間第一次給予本品治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次本品給藥后21天可停服?；颊哌€需在第一次本品給藥前7天內肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑量是400μg：維生素B12劑量1000μg。(參見[注意事項]項下的“警告”部分)。

劑量用法監(jiān)測—所有準備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞

最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目?；颊弑仨氃谥行粤＜毎?500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45mL/min時，才能開始本品治療。每周期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。 推薦劑量調整方法一根據既往周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整?；颊呷绻?1天周期仍未從不良反應中恢復，治療應延遲進行。

如果患者經歷2次劑量調整后，再次出現3/4度血液學或非血液學毒性（不包括3度轉氨酶升高），應停止本品治療，如果出現3度或4度神經毒性，應立即停止治療。

老年患者——年齡≥65歲的患者除上述的劑量調整方案外無需特殊調整。

兒童——本品不推薦兒童應用，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。

腎功能不全患者——只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的劑量調整方法進行，無特殊劑量調整方法。肌酐清除率低于45mL/min的劑量調整方法尚未確定。因此，當按照Cockcroft-Gault公式計算或Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率后算得的肌酐清除率