[科普中國]-那格列奈

那格列奈（英文名：Nateglinide ），為硬膠囊劑，內(nèi)容物為類白色；是D-苯丙氨酸衍生物，屬于非磺酰脲類降血糖藥，其作用機理主要為通過與胰島B細(xì)胞上磺酰脲受體相結(jié)合，阻滯胰島細(xì)胞ATP敏感鉀通道開放，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，引起鈣通道開放，促進(jìn)胰島素分泌；是一種新型的餐時血糖調(diào)節(jié)劑，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用時間短，引起心血管副作用和低血糖發(fā)生率低等特點。

特性【分子式】C19H27NO3

【化學(xué)名】N-(反式-4-異丙基環(huán)已基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸

【分子量】 317.42

CAS號 105816-04-4

【制劑規(guī)格】本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為類白色。30mg、90mg（以C19H27NO3計）/粒。

【藥 動 學(xué)】本品口服吸收迅速，健康志愿者一次口服本品20、40或60 mg，Cmax為1.52～4.68 μg/ml，Tmax為0.92～1.31 h，T1/2為1.16～1.27 h。本品血漿蛋白結(jié)合率為98%，生物利用度為38%，食物影響本品的吸收，可降低本品的生物利用度。本品主要由肝臟代謝，其代謝物主要由尿液和糞便排出。本品在體內(nèi)廣泛分布，能通過胎盤，孕婦慎用。

【適 應(yīng) 癥】飲食、運動療法和服用α-葡萄糖苷酶抑制劑時不能控制的輕、中度非胰島素依賴型（II型）糖尿病的治療。

【不良反應(yīng)】一般耐受性良好，偶見空腹感、冷汗、乏力、腹部帳滿、腹痛、皮膚瘙癢等，個別病例出現(xiàn)乳酸、γ-GTP和GOT升高等，程度大多輕微，療程結(jié)束后即可消失。

【用法用量】口服，每次90 mg，每日三次，餐前10 分鐘內(nèi)服用，以后根據(jù)病情需要逐漸增加劑量至每次120 mg，或遵醫(yī)囑。

【藥理毒理】 1那格列奈，苯丙氨酸衍生物，屬于新一代快速、短效的胰島素促泌劑。這類藥物的特點是減少與藥物控制相關(guān)的低血糖發(fā)生的危險性，以及減少胰島β細(xì)胞衰竭的可能性。那格列奈介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞分泌胰島素是通過與細(xì)胞上的磺脲類藥物受體相結(jié)合，導(dǎo)致ATP敏感的K+通道關(guān)閉。

越來越多地來自受體結(jié)合、機制和體內(nèi)外胰島素的研究證據(jù)顯示那格列奈具有獨特的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特點。與磺脲類藥物不同，那格列奈關(guān)閉β細(xì)胞KATP通道所需的時間和格列苯脲相似，是瑞格列奈的3倍、格列美脲的5倍。

此外，作用恢復(fù)時間亦快，是格列苯脲和格列美脲的2倍、瑞格列奈的5倍。這些特性導(dǎo)致快而短的胰島素反應(yīng)，形成餐時生理模式的胰島素釋放。那格列奈發(fā)揮作用無需進(jìn)入到β細(xì)胞中，該藥的動力學(xué)特點是選擇性恢復(fù)早期時相的胰島素分泌。因此那格列奈的預(yù)期作用是控制餐后血糖，并使低血糖發(fā)生的危險性最低化。

餐后血糖水平是整個血糖的重要組成部分，餐后高血糖是發(fā)生糖尿病大血管并發(fā)癥的獨立危險因素。胰島素分泌動力學(xué)受損失糖耐量低減和2型糖尿病時餐后高血糖的主要原因。

事實上，胰島素分泌早期時相受損的進(jìn)行性發(fā)展會使從糖耐量正常進(jìn)展到糖耐量低減，最終發(fā)展成臨床2型糖尿病。能夠改善或逆轉(zhuǎn)早期胰島素釋放的藥物將會成為有價值的治療手段。

但是，亦有的胰島素促泌劑如磺脲類藥物不能增加或替代早期胰島素分泌，但是它們能夠增加全天胰島素分泌的水平，與此作用相一致，磺脲類藥物對餐后血糖波動的控制能力較差。與

磺脲類藥物不同，那格列奈（氨基酸衍生物）和瑞格列奈（氯茴苯酸）作為餐時血糖調(diào)節(jié)劑使用，改變了以往的使用模式（餐前），吸收快速、清除快，作用持續(xù)的時間短而快速使它們成為胰島素分泌的增強劑。

那格列奈和瑞格列奈是‘磺脲類藥物受體（SUR）的配體，當(dāng)然也包括磺脲類藥物如甲苯磺丁脲、格列苯脲和格列美脲，同樣是SUR的配體。SUR是一個細(xì)胞膜上的受體—效應(yīng)器系統(tǒng)，由配體結(jié)合亞單位（SUR1）和成孔的K+通道亞單位（Kir6.2）構(gòu)成。有功能的β細(xì)胞KATP通道有4個亞單位構(gòu)成，每個包含SUR1和Kir6.2(SUR1/Kir6.2)4。Kir6.2在細(xì)胞膜形成鉀離子通道，SUR1是通道發(fā)揮功能所必需的。

促胰島素分泌的配體和SUR1蛋白的相互作用導(dǎo)致KATP通道關(guān)閉、細(xì)胞膜去極化和細(xì)胞外鈣離子通過電壓依賴型（L-型）Ca++通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca++濃度升高，促進(jìn)含胰島素的分泌顆粒的胞吐作用。

盡管作為有效的胰島素分泌增強劑的SUR1配體，但那格列奈和瑞格列奈都不是磺脲類藥物，因為這些藥物不含有磺脲類的基團。苯甲酸衍生物瑞格列奈，是通過對苯甲酸衍生物氯茴苯酸優(yōu)化而來，常被描述為沒有磺脲基團的格列苯脲，因此瑞格列奈恰當(dāng)?shù)亩x為氯茴苯酸的類似物。

已知氯茴苯酸在體外和體內(nèi)通過阻斷胰腺β細(xì)胞的KATP通道發(fā)揮磺脲類藥物的活性。S-對映異構(gòu)體的瑞格列奈低血糖作用仍很強，在S-對映異構(gòu)體中羧基（COOH）和氨基（CONH）基團主要同SUR兩個位點相結(jié)合。瑞格列奈與格列苯脲或格列美脲在親水性方面的差別可能是這些藥物與SUR位點親和力不同的原因，同時也導(dǎo)致了藥效學(xué)方面的差別。

那格列奈，N-(反-4-異丙基環(huán)已基)羧基-D-苯丙氨酸，是N-苯基-苯丙氨酸類藥物的最佳化合物，通過篩查氨基酸衍生物尋找快速、短效抗糖尿病藥物而發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)R-對映異構(gòu)體而非S-對映異構(gòu)體具有刺激胰島素分泌的活性，羧基和苯甲基集團是降血糖活性的必要結(jié)構(gòu)。此外，苯甲酰胺結(jié)構(gòu)變成環(huán)已基脲，并將異丙基基團導(dǎo)入環(huán)已基脲的trans-4位置上，使降血糖活性達(dá)到最大。由于那格列奈并非來源于氯茴苯酸，不是氯茴丙酸的類似物，盡管結(jié)構(gòu)分析顯示二者的三維結(jié)構(gòu)有相似之處。

注意事項對本品過敏者、妊娠期婦女、重癥感染、手術(shù)前后和嚴(yán)重外傷患者、糖尿病性昏迷和胰島素依賴型糖尿病患者禁用。

1.嚴(yán)重肝腎功能不全者，應(yīng)減量或慎用。

2.缺血性心臟病、腦下垂體和副腎上腺功能不全、腹瀉、嘔吐營養(yǎng)不良患者慎用。

3.高齡患者和兒童慎用。

4.使用中定期檢測血糖，在與其它降血糖藥如胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用時注意調(diào)整使用劑量。

藥物相互作用體外研究表明那格列奈主要通過細(xì)胞色素P450酶CYP2C9（70%）代謝，部分通過CYP3A4（30%）代謝。體外實驗發(fā)現(xiàn)其可抑制甲磺丁脲的代謝，據(jù)此判斷那格列奈在體內(nèi)是CYP2C9的潛在抑制劑。體外實驗表明該藥對CYP3A4的代謝反應(yīng)無抑制作用?？傊@些發(fā)現(xiàn)說明，該藥與其它藥物間出現(xiàn)具有臨床意義的藥代動力學(xué)方面相互作用的潛在可能性較低。

那格列奈對下列藥物的藥代動力學(xué)特征無影響：華法令（CYP3A4和CYP2C9的底物）、雙氯芬酸（CYP2C9的底物）、曲格列酮（CYP3A4誘導(dǎo)劑）和地高辛。因此合用時無論那格列奈、地高辛、華法令或雙氯芬酸均無需調(diào)整劑量。同樣，那格列奈與其它口服抗糖尿病藥物，如與二甲雙胍或格列苯脲間不存在具有臨床意義的藥代動力學(xué)方面的相互作用。

那格列奈與血清蛋白的結(jié)合率較高（98%），主要是與白蛋白結(jié)合。體外用蛋白結(jié)合率高的藥物進(jìn)行的替換實驗發(fā)現(xiàn)它們對那格列奈的蛋白結(jié)合無影響。這些藥物是速尿、心得安、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、甲磺丁脲和二甲雙胍。同樣，那格列奈對心得安、格列苯脲、尼卡地平、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸和甲磺丁脲的血清蛋白結(jié)合無影響。

內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)考慮一些對糖代謝有影響的藥物與那格列奈的相互作用：

口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所加強，這些藥物包括非甾體類抗炎藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑和非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑。

口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所削弱，這些藥物包括噻嗪類、可的松、甲狀腺制劑和類交感神經(jīng)藥。

接受那格列奈治療的患者加用或停用上述藥物時應(yīng)嚴(yán)密觀察血糖的變化。