[科普中國]-美羅培南

美羅培南，或譯美洛培南，是一種有非常廣泛抗菌性及可供注射的抗生素。其用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎。它是一種β內(nèi)酰胺類抗生素，屬于碳青霉烯的分類下。

基本信息中文名稱：美羅培南

中文別名：(-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲?；?；美諾配南；3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；(-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3

英文名稱：meropenem

英文別名：MEROPENEM, 1 G; MEROPENEM, ANTIBIOTIC FOR CULTURE MEDIA USE ONLY; MeropeneM API; (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicycl 0[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid; Meropenem;MEROPENEM (PATENTED); MEROPENAM; MEROPENEM; Meropen; Meronem; MeropeneM Crude; SM 7338; MEROPENEM,USP; Merrem; (1'R,3'S,5'S,4R,5S,6S)-3-(5-DIMETHYLCARBAMOYL-PYRROLIDIN-3-YLSULFANYL)-6-(1-HYDROXY-ETHYL)-4-METHYL-7-OXO-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID; MEROPENEM FOR INJECTION; (4R,5S,6S)-3-{[(3S,5S)-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid;

CAS號：96036-03-2

分子式：C17H25N3O5S

分子量：383.46300

精確質(zhì)量：383.15100

PSA：135.48000

物化性質(zhì)密度：1.42 g/cm3

沸點：627.4oC at 760 mmHg

閃點：333.2oC

折射率：1.639

安全信息海關(guān)編碼：2933990090

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：26-37/39

危險品標(biāo)志：Xi1

用途美羅培南為抗感染類藥，適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的感染。院內(nèi)重癥感染以及以G-菌為主的混合性感染、多重耐藥菌感染、產(chǎn)酶菌感染的首選藥物。肺炎包括院內(nèi)獲得性肺炎、尿路感染、婦科感染（如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎）、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。

藥理作用美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用，美羅培南容易穿透大多數(shù)革蘭陽性和陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁，而達到其作用靶點青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）。除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，其對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶（包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶）的水解作用具有較強的穩(wěn)定性。美羅培南不宜用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，有時對其它碳青霉烯類的耐藥菌株亦表現(xiàn)出交叉耐藥性。體外試驗顯示，對一些綠膿桿菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用2。

制備測定方法方法名稱： 美羅培南的測定—高效液相色譜法

應(yīng)用范圍： 本方法采用高效液相色譜法測定美羅培南（C17H25N3O5S·3H2O）的含量。

本方法適用于美羅培南。

方法原理： 供試品制成流動相溶液，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長220nm處檢測美羅培南吸收值，計算出其含量。

試劑： 1. 乙腈

2. 0.3%三乙胺溶液

儀器設(shè)備： 1. 儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，美羅培南峰與美羅培南開環(huán)物峰的分離度應(yīng)符合要求。

1.3 紫外吸收檢測器

2. 色譜條件

2.1 流動相：0.3%三乙胺溶液 乙腈 = 100 7，

2.2 檢測波長：220nm

2.3 柱溫：室溫

試樣制備：

1. 0.3%三乙胺溶液

取三乙胺3.0mL，加水稀釋至900mL，用磷酸溶液（1→10）調(diào)節(jié)pH值至5.0，加水稀釋至1000mL。

2. 稱取供試品

精密稱取本品適量。

3. 對照品溶液的制備

精密稱取美羅培南適量，加流動相溶解并制成每1mL含0.5mg的溶液，搖勻，即得。

4. 供試品溶液的制備

將供試品加流動相溶解后，制成每1mL含0.5mg的溶液，搖勻，即得。

注：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一?！熬芰咳　毕抵噶咳◇w積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟： 分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μL 注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器，于波長220nm處測定美羅培南的吸收值，計算出其含量3。

實驗結(jié)論體外試驗和臨床感染應(yīng)用中均表明美羅培南對以下大多數(shù)微生物有活性：1、革蘭陽性需氧菌：肺炎鏈球菌（不包括青霉素耐藥性菌株）、草綠色鏈球菌。

2、革蘭陰性需氧菌：大腸桿菌、流感嗜血桿菌（β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、肺炎克雷伯菌、綠膿假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌。

3、厭氧菌：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。

美羅培南對以下微生物表現(xiàn)出體外抗菌活性，但是其臨床意義尚不清楚：

1、革蘭陽性需氧菌：金色葡萄球菌（β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、表皮葡萄球菌（β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）（注：葡萄球菌中凡對甲氧西林/苯唑西林有耐藥性者亦應(yīng)考慮其對美羅培南有耐藥性）。

2、革蘭陰性需氧菌：不動桿菌、嗜水氣單胞菌、空腸彎曲菌、異型枸櫞酸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、流感嗜血桿菌（對氨芐青霉素耐藥菌株和β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、卡他莫拉菌（β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、粘質(zhì)沙雷氏桿菌、志賀氏菌屬等。

3、厭氧菌：吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、單形擬桿菌、解脲擬桿菌、普通擬桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、梭形桿菌、不解糖卟啉單胞菌、痤瘡丙酸桿菌等。

毒理研究遺傳毒性：細(xì)菌回復(fù)致突變試驗，中國倉鼠卵巢細(xì)胞HGPMT試驗、人淋巴細(xì)胞基因培養(yǎng)試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)有潛在的致突變作用。

生殖毒性：大鼠給予美羅培南，劑量達1000mg/kg/d，獼猴劑量達360mg/kg/d（以AUC比較，分別相當(dāng)于人每8小時1克劑量時暴露量的1.8及3.7倍），未見有生殖毒性，也未發(fā)現(xiàn)對生育力和與胎兒的損害，但大鼠劑量≥250mg/kg/d（以AUC比較，分別相當(dāng)于人每8小時1克劑量時暴露量的0.4倍）時，胎仔體重出現(xiàn)輕微異常改變。

藥代動力學(xué)健康志愿者5分鐘內(nèi)單次靜脈推注美羅培南的血藥峰濃度為：500mg劑量組52mg/ml，1g劑量組112mg/ml；靜脈輸注1g美羅培南2分鐘、3分鐘、5分鐘后，得到的血藥峰濃度分別為110、91、94mg/ml；靜脈輸注500mg美羅培南6小時后，血漿中美羅培南的濃度≤1mg/ml。腎功能正常志愿者間隔3小時給予不同劑量的美羅培南未見蓄積作用。腎功能正常的志愿者靜脈注射美羅培南的半衰期t1/2約為一小時。靜脈注射美羅培南12小時后，約70%美羅培南以原型從尿中排泄，12小時后尿中幾乎不能檢出。靜脈注射500mg美羅培南，尿中美羅培南的濃度為10mg/ml，并保持5小時以上，健康志愿者每8小時靜注500mg美羅培南或6小時靜注1g美羅培南，未見美羅培南在血漿和尿液中蓄積。美羅培南能很好地穿透進入包括細(xì)菌性腦膜炎患者腦脊液在內(nèi)的大部分體液和組織中達到有效濃度。

兒童：藥代動力學(xué)參數(shù)與成人相似，2歲以下兒童體內(nèi)美羅培南的半衰期t1/2約為1.5~2.3小時，藥代動力學(xué)參數(shù)在劑量10~40mg/kg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

腎功能不全患者：美羅培南的血漿清除率與肌酐清除率相關(guān)，對腎功能損害患者有必要進行劑量調(diào)整。

老年患者：藥代動力學(xué)研究表明美羅培南血漿清除率隨年齡增大、肌酐清除率的降低而降低。

肝病患者：藥代動力學(xué)研究表明肝病對美羅培南的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有影響。

藥品使用適應(yīng)癥美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的下列感染：

子宮內(nèi)膜炎發(fā)病部位

肺炎（包括院內(nèi)獲得性肺炎）；尿路感染；婦科感染：如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎等；皮膚軟組織感染；腦膜炎；敗血癥。

經(jīng)驗性治療，對成人粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱患者，可單獨應(yīng)用本品或聯(lián)合抗病毒藥或抗真菌藥使用。

美羅培南單用或與其他它抗微生物制劑聯(lián)合使用可用于治療復(fù)數(shù)菌感染。

對于中性粒細(xì)胞減少或原發(fā)性、繼發(fā)性免疫缺陷的嬰兒患者，目前尚無本品的使用經(jīng)驗。

用法用量用量：

成人：給藥劑量和時間間隔應(yīng)根據(jù)感染類型、嚴(yán)重程度及病人的具體情況而定。推薦日劑量如下：

肺炎、尿路感染、婦科感染（如子宮內(nèi)膜炎）、皮膚或軟組織感染，每8小時給藥一次，每次500mg，靜脈滴注。

院內(nèi)獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細(xì)胞減少患者的合并感染、敗血癥的治療，每8小時給藥一次，每次1g，靜脈滴注。

腦膜炎患者，推薦每8小時給藥一次，每次2g。

兒童：年齡3個月～12歲的兒童，根據(jù)感染類型的嚴(yán)重程度、致病菌敏感性和病人的具體情況，每8小時規(guī)定按劑量10~20mg/kg給藥，體重超過50kg的兒童，按成人劑量給藥。腦膜炎兒童患者的治療，劑量按每8小時40mg/kg給藥。目前尚無兒童腎功能不全的使用經(jīng)驗。

嬰幼兒：年齡3個月以下嬰幼兒，本品療效和耐受性不清楚，因此，年齡在3個月以下的嬰幼兒，不推薦使用美羅培南，肝、腎功能異常兒童未使用過美羅培南進行治療。

肌酐清除率低于51ml/min病人按下面的規(guī)定減少劑量。

表1腎功能不全成人的劑量調(diào)整

肌酐清除率（ml/min）

劑量（單位劑量500mg、1g、2g）

時間間隔（hr）

26~50

1個單位劑量

每12小時

10~25

1/2個單位劑量

每12小時

10

1/2個單位劑量

每24小時

注射用美羅培南

用法：

美羅培南靜脈推注的時間應(yīng)大于5分鐘，靜脈滴注時間大于15~30分鐘。美羅培南推注時，應(yīng)使用無菌注射用水配制（每5ml含250mg本品），濃度約50mg/ml。

美羅培南靜脈滴注時，可先用注射用水或其它合適的液體配制，再用合適的液體稀釋至50~200ml使用。

美羅培南可使用下列輸液溶解：0.9%氯化鈉溶液、5%或者10%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（碳酸氫鈉濃度0.02%）、0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（氯化鈉濃度0.225%）、5%葡萄糖溶液（氯化鉀濃度0.15%）、25%或10%甘露醇溶液。

美羅培南不應(yīng)與其它藥物混合使用。

注意事項1、對碳青霉烯類抗生素、青霉素類或其它β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏感染患者慎用。

2、對肝功能不全病人不必要進行劑量調(diào)整，應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測患者的肝功能。

3、本品不推薦用于耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。

青霉素過敏者要進行皮試

4、在抗生素的使用過程中，可能導(dǎo)致輕微至危及生命的偽膜性結(jié)腸炎。對使用美羅培南后引起腹瀉或腹痛加劇的病人，應(yīng)確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結(jié)腸炎，同時也應(yīng)認(rèn)真考慮其它因素。

5、治療綠膿桿菌等假單胞菌感染時，應(yīng)常規(guī)進行藥物敏感試驗。

6、美羅培南和具有潛在腎毒性的藥物聯(lián)用時，應(yīng)注意：本品可通過血液透析清除，若病情需要持續(xù)使用本品，建議在血透后根據(jù)病情再給予全量，以達到有效的血漿濃度；對腹膜透析的病人，目前尚無本品的使用經(jīng)驗。

7、美羅培南不應(yīng)冰凍。使用前搖晃均勻；本品配制后應(yīng)一次用完。

8、勿讓兒童觸及藥物。

9、本品與齊多夫定、昂丹司瓊、多種維生素、多西環(huán)素、地西泮、葡萄糖酸鈣和阿昔洛韋等藥有配伍禁忌。

不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，臨床試驗中可見下列不良反應(yīng)：

1、過敏反應(yīng)：主要有皮疹、瘙癢、藥熱等過敏反應(yīng)；偶見過敏性休克。

2、消化系統(tǒng)：主要有腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等胃腸道癥狀。

3、肝臟：偶見肝功異常、膽汁郁積型黃疸等。

4、腎臟：偶見排尿困難和急性腎衰。

5、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：偶見失眠、焦慮、意識模糊、眩暈、神經(jīng)過敏、感覺異常、幻覺、抑郁、痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。國外有報道，用藥后偶可誘發(fā)癲癇發(fā)作。

6、血液系統(tǒng)：偶見胃腸道出血、鼻出血和腹腔積血等出血癥狀。

7、注射給藥時可致局部疼痛、紅腫、硬結(jié)，嚴(yán)重者可致血栓性靜脈炎。

用藥禁忌對本品過敏者禁用。

妊娠期用藥孕婦不宜應(yīng)用本品，除非可證實使用該藥時對胎兒的影響利大于弊；哺乳期婦女不推薦使用本品，除非證實使用該藥對乳兒的影響利大于弊。

兒童用藥3個月以下嬰兒使用本品的安全性和有效性尚未確立。

老年患者用藥對腎功能正?；蚣◆宄蚀笥?0ml/min的老年人不必調(diào)整用量。

藥物相互作用1、丙磺舒和美羅培南合用可競爭性激活腎小管分泌，抑制腎臟排泄，導(dǎo)致美羅培南清除半衰期延長，血藥濃度增加，因此不推薦美羅培南和丙磺舒聯(lián)用。

2、本品與傷寒活疫苗同用，可能會干擾傷寒活疫苗的免疫反應(yīng)。

3、有報道抗癲癇藥與本品合用可使抗癲癇藥的血漿濃度降低。

藥物過量本品無過量文獻報道。在治療過程中若出現(xiàn)過量，特別對腎功能損害的病人，應(yīng)停藥并對癥支持治療，血液透析能有效將本品清除4。