[科普中國]-加替沙星

為8-甲氧氟喹諾酮類外消旋化合物，體外具有廣譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性，其R-和S-對映體抗菌活性相同。本品抗菌作用是通過抑制細菌的DNA旋轉酶和拓撲異構酶IV，從而抑制細菌DNA復制、轉錄和修復過程。

簡介中文名稱：加替沙星

中文別名：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸

英文名稱：Gatifloxacin

英文別名：1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid

CAS號：112811-59-3

分子式：C19H22FN3O4

分子量：375.3941

密度：1.386g/cm3

沸點：607.8°C at 760 mmHg

閃點：321.4°C

蒸汽壓：1.26E-15mmHg at 25°C

性狀：為微黃色結晶性粉末

貯法：避光、密閉，涼暗處保存

藥理作用體外試驗和臨使用結果均表明，對以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：

1、革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌（僅限于對甲氧西林敏感的菌株）、肺炎鏈球菌（對青霉素敏感的菌株）。

2、革蘭氏陰性菌：大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇異變形桿菌。

3、其他微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團桿菌、肺炎支原體。

毒理研究遺傳毒性Ames試驗中本品對多種菌株無致突變作用，但是體外對沙門氏菌株TA102的有致突變作用。中國倉鼠V79細胞的基因突變和中國倉鼠CHL/IU細胞的遺傳學試驗結果均為陽性。類似的結果在其它喹諾酮類的藥物也可見，這可能是由高濃度下本品對真核生物的II型DNA拓撲異構酶的抑制作用所致。本品經(jīng)口和靜脈給藥的小鼠微核試驗、大鼠經(jīng)口給藥的細胞遺傳學試驗、大鼠經(jīng)口給藥的DNA修復試驗結果均為陰生。

生殖毒性大鼠經(jīng)口給予劑量高達200mg/kg（以每天全身暴露量（AUC）計，與人最大推薦劑量等效），對大鼠生育力和生殖無不良反應。大鼠和家兔口予劑量分別150mg/kg和50mg/kg（以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍），未見有致畸胎作用。但是，大鼠在器官形成期，經(jīng)口或靜脈給予劑量分別達200mg/kg和60mg/kg可引起胎兒骨骼畸形；經(jīng)口或靜脈給予劑量分別≥150mg/kg和≥30mg/kg時，可引起胎兒骨骼骨化延遲，包括出現(xiàn)波形肋骨。提示在此劑量下，有輕度的胎兒毒性。此毒性在其它的喹諾酮類藥物也可見。

大鼠在妊娠后期最初階段經(jīng)口給藥劑量達200mg/kg，并持續(xù)給藥至哺乳期，可見后期的植入后胚胎丟失增加和新生兒和圍生期的死亡率升高。這些發(fā)現(xiàn)也提示了本品的胎兒毒性。

由于尚無列在懷孕婦女進行的充分和嚴格的研究，所以懷孕期間，只有在本品對母親的潛在臨利益大于對胎兒的危害時才能使用本品。本品可從大鼠乳汁中分泌，但是尚不知是否可從人乳中分泌。由于許多藥物可從人乳中分泌，所以哺育期婦女應慎用。

加替沙星在受孕大鼠致畸敏感期（受孕第6—15天）口服給藥，劑量分別為192、96、48mg/kg。試驗結果表明加替沙星使高劑量組孕鼠體重增長減慢，活胎數(shù)減少，死胎增多：使高、中、低劑量組胎鼠體重減輕，吸收胎增加，骨骼發(fā)育遲緩，但外觀、骨骼及內(nèi)臟檢查未見加替沙星對胎鼠有明顯的致畸胎作用。

致癌性B6C3F1小鼠經(jīng)摻食給藥18月，雌、雄動物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg【以每天全身暴露量（AUC）計，約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍】；Fischer344大鼠經(jīng)摻食給藥2年，雌、雄動物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg（以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.18和0.36倍），結果均未提示本品有促進腫瘤生長的作用，但是雄性動物當劑量達100mg/kg（以AUC計，約為人最大推薦劑量的0.74倍）時，與對照組相比，可增加巨粒細胞淋巴（LGL）白血病的發(fā)生率，這種增加稍高于已有歷史性對照的范圍，但是并不能認為雄性動物高劑量下的這些發(fā)現(xiàn)會影響到本品臨用藥的安全性。

革蘭氏陰性菌：大腸桿菌、流感嗜血桿菌、副嗜沫嗜血桿菌、肺炎桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇異變形相菌。

其他微生物：肺炎原體、肺炎衣原體、肺炎軍團菌、肺炎支原體。

加替沙星對抗下列微生物的體外最小抑菌濃度為小于2μg/ml（對肺炎鏈球菌為1μg/ml），但加替沙星臨床感染的治療中的安全和有效性還尚未可知：

革蘭氏陽性菌：腐生葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌。

革蘭氏陰性菌：魯氏不動桿菌、弗氏檸檬酸菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、奧克西托克伯桿菌、摩氏摩根菌。

厭氧菌：消化鏈球菌屬

毒理作用

急性毒性加替沙星小鼠灌胃給藥的LD50為1646.84mg/kg（其95%可信限為1418.85-1911.47mg/kg），大鼠灌胃的LD50為1849.71mg/kg（其95%可信限為1592.92-2147.89mg/kg）。

長期毒性加替沙星大鼠及Beagle犬灌胃與口服13周，血液學、血生、化學、尿、糞常規(guī)等均正常，唯高劑量組出現(xiàn)肝細胞脂肪變性，但可恢復。

遺傳毒性采用培養(yǎng)的中國倉鼠肺細胞（CHL）進行的染色體畸變試驗中，在代謝活化和非活化條件下，細胞的染色體畸變率均低于5%，說明加替沙星未使CHL細胞染色體畸變率明顯增加。

藥代動力學據(jù)文獻報告，加替沙星口服吸收良好，且不受飲食因素影響，其絕對生物利用度為96%，藥物濃度在服用1-2小時后達峰。

在臨床推薦劑量范圍內(nèi)，加替沙星血藥峰濃度（Cmax）和血藥時曲線下面積隨劑量成比例增加?？诜酒?00mg至800mg連續(xù)14天，加替沙星的藥動學呈線性的非時間信賴性。每天一次連續(xù)用藥，在第三天口服或注射日常劑量后即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每日1次，每次400mg，其平均穩(wěn)態(tài)峰濃度和谷濃度為：口服4mg/L和0.4mg/L。

分布加替沙星血清蛋白結合率為20%，與濃度無關。加替沙星在唾液中的濃度與其在血漿中大致相等。加替沙星廣泛地分布在許多組織和液體中，在靶組織中的濃度較血清高（表1）。

加替沙星無酶誘導作用，不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內(nèi)代謝極低，主要以原形經(jīng)腎臟排出?？诜酒泛?8小時，藥物原形在尿中的回收率達70%以上，而其乙二胺和甲基乙二胺代謝物在尿中的濃度不足攝入量的1%，加替沙星平均血漿消除半衰期7～14小時。本品口服或靜脈注射后，糞便中加替沙星的原藥回收率約5%，提示加替沙星也可經(jīng)膽道和腸道排除。

適用人群老年人（≥65歲）男女受試者單劑量口服400mg加替沙星后，僅發(fā)現(xiàn)老年女性受試者與年輕女性相比有輕微的藥代動力學差異，老年女性的血藥峰濃度增加21%，曲線下面積增加32%。這種差異主要是由于腎功能隨年齡增加而減退，應根據(jù)腎功能情況，決定用量。

中度肝功能不全病人，一次口服400mg加替沙星，血藥峰濃度和曲線下面積值較正常肝功能受試者分別輕度增高32%和23%。由于喹諾酮類的抗菌活性呈濃度依賴性，因此在這類病人中，血藥峰濃度輕微增高，并不降低加替沙星的療效。故該類患者使用本品無須調(diào)整劑量。尚無重度肝損害病人中加替沙星的藥代動力學資料。

不同程度腎功能不全者單次口服400mg加替沙星，隨腎功能下降的程度不同加替沙星的表觀總清除率（CI/F）相應降低，曲線下面積（AUC）相應增加。中度腎功能不全（肌酐清除率30～40ml/min）病人加替沙星清除率減少57%，重度（肌酐清除率