[科普中國]-利拉魯肽

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，用于治療糖尿病。

利拉魯肽簡介商品名：諾和力（Victoza） 。**藥品名稱：**利拉魯肽注射液

**英文名稱：**Liraglutide injection

**漢語拼音：**Lilalutai Zhusheye

上市簡史2009年7月，在歐盟上市。

2010年1月，在日本上市。

2010年1月25日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準利拉魯肽在美國上市。

2011年4月13日，獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療成人2型糖尿病。

2011年10月9日，正式在中國上市。

利拉魯肽的成份活性成份：利拉魯肽（通過基因重組技術，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物）。

化學名稱：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]

化學結(jié)構(gòu)式：

分子式：C172H265N43O51

分子量：3751. 20 Da

其他成份：二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉（僅作為pH調(diào)節(jié)劑）、苯酚和注射用水。

利拉魯肽性狀本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液；pH=8. 15。

適應癥本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：

適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應用。

規(guī)格3毫升:18毫克（預填充注射筆）。

用法用量用法本品每日注射一次，可在任意時間注射，無需根據(jù)進餐時間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時間時無需進行劑量調(diào)整。然而，推薦本品于每天同一時間注射，應該選擇每天最為方便的時間。更多有關給藥的指導參見使用及其他操作的注意事項。

本品不可靜脈或肌肉注射。

用量利拉魯肽的起始劑量為每天0. 6mg。至少1周后，劑量應增加至1. 2mg。預計一些患者在將劑量從I.2mg增加至1. 8mg時可以獲益，根據(jù)臨床應答情況，為了進一步改善降糖效果，在至少一周后可

將劑量增加至1. 8mg。推薦每日劑量不超過1. 8mg。

本品可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。

本品可用于與磺脲類藥物聯(lián)合治療。當本品與磺脲類藥物聯(lián)用時，應當考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風險（見注意事項）。

調(diào)整本品的劑量時，無需進行自我血糖監(jiān)測。然而，當本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療而調(diào)整磺脲類藥物的劑量時，可能需要進行自我血糖監(jiān)測。

不良反應注射部位反應

在長期（26周或更長）對照試驗中，約2%接受本品的受試者報告了注射部位反應。這些反應通常都為輕度，而且不會導致停用本品。1

禁忌對本品活性成份或者本品中任何其他輔料過敏者。

注意事項本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN 2）。

本品在紐約心臟病學會（NYHA）分級I- II級的充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗有限。尚無在NYHA分級III一IV級的充血性心力衰竭患者中應用的經(jīng)驗。

在炎癥性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗有限，因此不推薦本品用于這些患者。

本品治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1類似物與發(fā)生胰腺炎風險相關。

已有少數(shù)急性胰腺炎的報道。應當告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀:持續(xù)、嚴重的腹痛。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應該停用本品和其他潛在的可疑藥物。

一些臨床試驗已經(jīng)報告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中（見不良反應）。接受本品聯(lián)合磺脲類藥物治療的患者發(fā)生低血糖的風險可能增加（見不良反應）。減少磺脲類藥物的劑量可以降低低血糖的風險。

對駕駛和機械操作能力的影響

尚未研究本品對駕駛和機械操作能力的影響。應告知患者在駕駛和操作機械時預防低血糖發(fā)生，特別是當本品與磺脲類藥物合用時。

使用和其他操作的特別注意事項

本品僅在呈無色澄明時才可使用。

本品不得在冷凍后使用。

本品應與長至8mm以及細至32G的諾和針，配合使用。

本品不包含注射針頭。

特殊人群腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進行劑量調(diào)整。在中度腎功能損害患者中的治療經(jīng)驗有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內(nèi)的重度腎功能損害患者（見藥代動力學）。

肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗有限，因此不推薦本品用于輕、中、重度肝功能損害

患者（見藥代動力學）。

孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠

目前尚無本品用于妊娠婦女的充分數(shù)據(jù)。

動物研究已經(jīng)表明本品具有生殖毒性（見臨床前安全性數(shù)據(jù)）。

本品對人類的潛在風險尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應停止本品治療。

哺乳

利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動物研究已經(jīng)表明，利拉魯肽及其結(jié)構(gòu)上緊密相關的代謝產(chǎn)物在乳汁中出現(xiàn)的比例很低。由于缺少相關經(jīng)驗，本品不得在哺乳期內(nèi)使用。

兒童用藥由于缺乏相關數(shù)據(jù)，不推薦本品用于18歲以下兒童和青少年。

老年用藥根據(jù)一項在健康受試者中進行的藥代動力學研究，以及對患者（18至80歲）的群體藥代動力學數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學產(chǎn)生與臨床相關的影響。因此，不需要根據(jù)年齡進行劑量調(diào)整。在年齡必75歲患者中的治療經(jīng)驗有限。

藥物相互作用在體外研究中已經(jīng)證實，利拉魯肽和其他活性物質(zhì)之間發(fā)生與細胞色素P450和血漿蛋白結(jié)合有關的藥代動力學相互作用的可能性極低。

利拉魯肽對胃排空的輕度延遲可能會影響同時口服的其他藥物的吸收。相互作用研究并未表明藥物的吸收出現(xiàn)了任何與臨床相關的延遲。少數(shù)經(jīng)本品治療的患者至少報告了1次嚴重腹瀉事件。腹瀉

可能會影響同時口服的藥物的吸收。

撲熱息痛

利拉魯肽不會改變撲熱息痛單次給藥1000mg之后的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度（Cmax）降低了31%,而達峰時間（Tmax）中位數(shù)延遲了15分鐘。與撲熱息痛聯(lián)用時不需要進行劑量調(diào)整。

阿托伐他汀

利拉魯肽對阿托伐他汀單次給藥40mg之后的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的改變。因此，阿托伐他汀與本品聯(lián)用時不需要進行劑量調(diào)整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的峰濃度（Cmax）降低了

38%，而中位達峰時間（Tmax）從1小時延長至3小時。

灰黃霉素

利拉魯肽不會改變灰黃霉素單次給藥500mg之后的總體暴露?；尹S霉素的峰濃度（CmaX）增加了37%,而達峰時間（Tmax）中位數(shù)未發(fā)生變化?；尹S霉素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與本品聯(lián)用均不需要進行劑量調(diào)整。

賴諾普利和地高辛

單次給予賴諾普利20mg或地高辛1mg同時給予利拉魯肽之后，賴諾普利和地高辛的藥時曲線下面積（AUC）分別降低了15%和16%:峰濃度（Cmax）分別降低了27%和31%。利拉魯肽使賴諾普利的達峰時間（Tmax）中位數(shù)從6小時延長至8小時;而地高辛的達峰時間（Tmax）中位數(shù)從1小時延長至1. 5小時。根據(jù)上述結(jié)果，不需要對賴諾普利或地高辛的劑量進行調(diào)整。

口服避孕藥

單次給予一種口服避孕藥之后，利拉魯肽分別使乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的峰濃度（Cmax）降低了12%和13%。利拉魯肽使兩種成份的達峰時間（Tmax）皆延長了1. 5小時。對乙炔雌二醇或左炔諾孕酮的總

體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的影響。因此，聯(lián)用利拉魯肽預期不會影響口服避孕藥的避孕效果。

華法林

尚未進行任何藥物相互作用研究。接受華法林治療的患者開始接受本品治療后，推薦進行更為頻繁的INR（國際標準化比值）監(jiān)測。

胰島素

尚未對本品與胰島素聯(lián)用進行評價。

配伍禁忌

添加至本品的物質(zhì)可能會導致利拉魯肽的降解。在未進行配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合。

藥物過量在本品的一項臨床研究中，1例2型糖尿病患者發(fā)生了單次皮下注射17. 4mg（最大推薦維持劑量1. 8mg的10倍）的用藥過量事件。藥物過量導致了嚴重惡心和嘔吐，但未發(fā)生低血糖?；颊呋謴筒⑶覜]有出現(xiàn)并發(fā)癥。

如果發(fā)生藥物過量，應當根據(jù)患者的臨床體征和癥狀采取適當?shù)闹С种委煛?/p>

藥理毒理藥理作用利拉魯肽是一種GLP-1類似物，與人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以結(jié)合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素。與大然GLP-1不同的是，利拉魯肽在人體中的藥代動力學和藥效動力學特點均適合每天一次的給藥方案。皮下注射給藥后，其作用時間延長的機理包括:使吸收減慢的自聯(lián)作用;與白蛋白結(jié)合;對二肽基肽酶IV （DPP-IV）和中性內(nèi)肽酶（NEP）具有更高的酶穩(wěn)定性，從而具有較長的血漿半衰期。

利拉魯肽的活性由其與GLP-1受體間特定的相互作用介導，導致環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰

高糖素的分泌。因此，當血糖升高時，胰島素分泌受到刺激，同時胰高糖素分泌受到抑制。與之相反，在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機理還包括輕微延長胃排空時間。利拉魯肽能夠通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。

藥效學效應利拉魯肽的作用持續(xù)時間為24小時，能夠通過降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。

在2型糖尿病患者中，單次給予利拉魯肽可以觀察到胰島素分泌率以葡萄糖濃度依賴的模式增加（圖4）。

圖4 2型糖尿病患者（N=10）單次接受7. 5 ug/kg（約0. 7mg）的利拉魯肽或安慰劑后，在逐級遞

增的葡萄糖輸注期間的平均胰島素分泌率（ISR）與葡萄糖濃度

毒性研究遺傳毒性:遺傳毒性研究數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽對人體沒有特殊危害。

生殖毒性:動物研究并未顯示出利拉魯肽會對生育力會產(chǎn)生直接的有害作用，但是在最高劑量下會輕度增加早期胚胎的死亡率。孕中期給予利拉魯肽可以導致母體動物體重下降和胎仔生長減慢，并

伴有意義不明的大鼠肋骨及家兔骨骼變異。大鼠接受利拉魯肚后新生仔鼠的生長減慢，且高劑量組在斷乳期后此效應仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生長減慢系因為直接GLP-1效應導致新生仔攝取母

乳量減少，或者因為熱量攝取減少導致母乳產(chǎn)量下降所致。

致癌性:在大鼠和小鼠為期2年的致癌性試驗中觀察到非致死性的甲狀腺C細胞腫瘤。在大鼠中，未觀察到未見不良反應的劑量水平（NOAEL）。猴在接受20個月的給藥后未觀察到這些腫瘤。在嚙

齒類動物中的這些發(fā)現(xiàn)系一種非遺傳毒性的、GLP-1受體介導的特定作用所致，嚙齒類動物對該作用尤為敏感。此作用與人體的相關性可能較低，但是不能完全排除。未發(fā)現(xiàn)其他與給藥相關的腫瘤。

治療特點智能降血糖

諾和力?有別于傳統(tǒng)口服降糖藥和胰島素的優(yōu)勢首先體現(xiàn)在它的降糖機理上：GLP-1是腸道細胞合成的一種多肽，它能夠根據(jù)體內(nèi)葡萄糖水平的高低“按需”調(diào)節(jié)胰島素分泌，就像給胰腺裝了個“開關”。當體內(nèi)血糖過高時，它會將這一開關“打開”，釋放胰島素；而當血糖達到正常范圍時，則“關閉”開關，使血糖停留在平穩(wěn)的范圍內(nèi)，將低血糖發(fā)生的風險降到最低。

保護β細胞

諾和力?主要優(yōu)勢還體現(xiàn)在具有保護胰島β細胞功能的作用。β細胞功能的逐漸衰竭是導致糖尿病不斷進展的“罪魁禍首”?，F(xiàn)有的口服降糖藥都不具備保護β細胞功能的作用，也就無法阻止糖尿病的進一步發(fā)展。在全球40多個國家的4000多名糖尿病患者中進行的LEAD研究證明，諾和力?可以改善β細胞胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量，因此有可能延緩糖尿病的發(fā)展進程。

每天僅需用藥一次

除了在降血糖、減少低血糖事件、保護β細胞功能方面表現(xiàn)優(yōu)異，諾和力?還能夠降低體重。同時，由于它能夠降低收縮壓，在降低心血管疾病的風險方面也發(fā)揮出優(yōu)勢。這無疑給2型糖尿病患者帶來了意外的“驚喜”。此外，諾和力?提供了最大的治療靈活性，每天只需用藥一次，且可在一天中任何時間給藥，不受用餐時間限制，最大程度的方便了患者用藥。

藥代動力學吸收利拉魯肽經(jīng)皮下注射后的吸收比較緩慢，在給藥后8-12小時達到最大濃度。單次皮下注射利拉魯肽0. 6mg之后，利拉魯肽的最大濃度估計值為9. 4nmol/L。在1. 8mg的利拉魯肽劑量水平下，利拉魯肽的平均穩(wěn)態(tài)濃度（AUC1/24）達到約34nmol/L。利拉魯肽的暴露程度隨劑量成比例增加。單次給予利拉魯肽，藥時曲線下面積（（AUC）的個體內(nèi)變異系數(shù)為11%。

利拉魯肽皮下注射后的絕對生物利用度約為55%。

分布皮下注射后的表觀分布容積為11-17L。

利拉魯肽靜靜脈注射后的平均分布容積為0. 07L/kg。利拉魯肽可與血漿蛋白廣泛結(jié)合（>98% ）。

代謝單次給予健康受試者放射標記的[3H」一利拉魯肽的24小時內(nèi)，血漿中的主要成分為利拉魯肽原型藥物。檢測到兩種少量血漿代謝產(chǎn)物（分別為總血漿放射性暴露的