[科普中國]-拉替拉韋鉀片

拉替拉韋鉀片，利用抑制整合酶的功能來達到治療艾滋病的目的。

主要成分本品主要成份為拉替拉韋鉀。1

化學名稱：N-[（4-氟苯基）甲基]-1，6-二氫-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基] 氨基]乙烷基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺一鉀鹽。1

化學結構式：

【分子式】C20H20FKN6O5

【分子量】482.51

性狀本品為灰色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應癥本品適用于與其它抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染。

本品適應癥的確立是基于對三個雙盲臨床對照研究48周時的血漿HIV-1 RNA水平進行的分析。這些研究中的兩個是在接受過三種抗反轉錄病毒抑制劑治療（非核苷類反轉錄酶抑制劑、核苷類反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑）并有疾病臨床進展的成年患者中進行的，另一個是在既往未治療的患者中進行的。

本品與其他活性藥物聯(lián)合使用時產生治療應答的可能性更大。（見臨床試驗）

在兒童患者中尚無本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)。1

用法用量用于治療HIV-1感染者時，口服本品 400mg，每日兩次，餐前或餐后服用均可。本品應與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合使用。1

不良反應成人

曾接受過治療的患者出現(xiàn)的不良事件

對于曾接受過治療的患者，本品的安全性評價是基于來自隨機臨床試驗中安全性數(shù)據(jù)的匯總分析，臨床試驗P018和P019 報告了462名患者服用本品推薦劑量400 mg，每日兩次合并優(yōu)化背景療法 (OBT)治療，與對照組237名接受安慰劑合并OBT聯(lián)合治療的患者進行比較。在雙盲治療期內，服用本品 400 mg，每日二次組的總隨訪期為1051病人年，而服用安慰劑組為322病人年。

在臨床實驗P018和P019的匯總顯示： 服用本品 400 mg，每日兩次+ OBT組患者（平均隨訪118.7周）和服用安慰劑 + OBT對照組（平均隨訪71.0周）患者，不考慮不良事件嚴重程度或因果關系，最常出現(xiàn)的（任一組中>10%）臨床不良事件及其發(fā)生率分別為：腹瀉26.6%和24.9%、惡心13.6%和16.0%、頭痛12.1%和13.5%、鼻咽炎14.3% 和 8.9%、疲勞12.1%和5.9%、上呼吸道感染15.8%和10.1%、支氣管炎12.1%和6.8%、發(fā)熱9.7%和13.9%、嘔吐8.9% 和11.0%。該匯總分析顯示，本品 + OBT治療組因不良事件中止治療的患者（臨床和實驗室）比例為4.5%，安慰劑 + OBT組為5.5%。

與藥物相關的不良事件

下表所示的臨床不良事件是研究者認為嚴重程度呈中至重度，且與本品或安慰劑單用或本品或安慰劑合用OBT相關：

表1列出了兩個治療組中的≥2%的曾接受過治療的成人患者出現(xiàn)的與藥物相關的中至重度臨床不良事件。

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本品 + OBT治療組曾接受過治療的患者（n=462），按照系統(tǒng)器官分類，發(fā)生率不到2%的與藥物相關的臨床中至重度臨床不良事件如下：

[常見（≥1/100，10.0 x ULN

1.1%

0.4%

血脂相對于基線變化

試驗P021的空腹血脂的相對于基線變化顯示在表6。

禁忌本品禁用于對本品任何成份過敏的患者。1

注意事項嚴重皮膚和過敏反應

在本品與其他藥物（與這些不良反應有關）伴隨使用的病人中報告了重度、潛在威脅生命和致死性皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解。也報告了以皮疹和全身性癥狀為特征的過敏反應以及少數(shù)器官功能障礙，包括肝衰竭。一旦發(fā)生嚴重皮膚反應或過敏反應體征或癥狀（包括但不限于嚴重皮疹或伴隨發(fā)熱的皮疹、全身不適、疲勞、肌肉或關節(jié)痛、起皰、口腔損傷、結膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸粒細胞增多和血管神經(jīng)性水腫），應立即停用本品和其他可疑藥物。應監(jiān)測患者的臨床狀態(tài)，包括肝轉氨酶，并進行適當?shù)闹委煛Ｔ诎l(fā)生嚴重皮疹后如延遲停用本品或其他可疑藥物可能導致威脅生命的反應。

藥物相互作用

同時服用拉替拉韋和鋁鎂抗酸劑會導致拉替拉韋的血藥水平降低。不推薦同時服用拉替拉韋與鋁和/或鎂抗酸劑（見藥物相互作用）。

本品與尿苷二磷酸葡糖苷酸轉移酶（UGT）1A1的強誘導劑（例如：利福平）合用時，由于這些藥物會降低拉替拉韋的血漿濃度，需注意。（見藥物相互作用）

免疫重建綜合征

在治療初期，抗反轉錄病毒治療療效較好的患者可能對潛伏的或殘余的機會性感染產生炎癥反應（如非結核分枝桿菌、巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲肺炎、結核，或帶狀皰疹水痘病毒的再激活），這可能需要開展進一步的評價和治療。

報告顯示自身免疫疾?。ɡ缂谞钕贆C能亢進）也發(fā)生在免疫重建中，然而，報告的發(fā)病時間更多變，這些事件能夠在治療開始后數(shù)個月發(fā)生。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

在家兔（劑量達1000mg/kg/天）和大鼠（劑量達600mg/kg/天）中開展了發(fā)育毒性試驗。這些試驗采用的最大劑量在這些動物中所產生的全身暴露量大約是人臨床推薦劑量暴露量的3到4倍。在家兔中沒有發(fā)現(xiàn)任何與治療相關的體表、內臟或骨骼變化。以600mg/kg/天的劑量給藥時，大鼠贅生肋骨的發(fā)生率高于對照組且與治療相關（暴露量為人體推薦劑量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未發(fā)現(xiàn)任何與治療相關的對胚胎/胎兒生存率或胎兒體重的影響。

大鼠以600mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥后1小時和24小時，胎鼠的平均血藥濃度大約分別比母體血藥濃度高1.5至2.5倍。家兔以1000mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥后1小時和24小時，胎鼠的平均血藥濃度大約都為母體平均血藥濃度的2%。毒代動力學試驗證實在這兩種動物中均存在藥物經(jīng)胎盤轉運。

尚未在妊娠期婦女中開展充分且嚴格控制的試驗；因此尚不清楚本品用于妊娠期婦女的安全性。與其他抗反轉錄病毒藥物一樣，本品不推薦用于妊娠期婦女。

目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韋。但已證實哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韋。大鼠以600mg/kg/天的母體劑量給藥時，藥物在乳汁中的平均濃度大約為母體血藥濃度的3倍。建議服用本品的患者不要哺乳。此外，建議感染了HIV的母親不要進行母乳喂養(yǎng)，以避免嬰兒產后感染HIV的風險。

【兒童用藥】

尚未確立本品用于16歲以下兒童的安全性和有效性。

【老年患者用藥】

本品臨床試驗尚未納入足夠樣本量的65歲及65歲以上的老年患者，因此目前還不能確定老年患者對本品的反應是否與青年患者不同。其他已報告的臨床使用經(jīng)驗尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與青年患者之間的有效性差異。通常對于老年患者應慎重選擇劑量，因為在老年患者中，肝、腎、心功能下降，合并癥或其他藥物治療的出現(xiàn)頻率會更高。1

藥物相互作用拉替拉韋并非細胞色素P450(CYP)酶的底物，在體外不會對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A產生任何抑制作用(IC50>100μM)。此外，體外拉替拉韋也不會誘導CYP3A4。與咪達唑侖的藥物間相互作用試驗顯示，拉替拉韋對CYP3A4的敏感底物咪達唑侖不會產生任何有意義的藥代動力學影響，這證實了拉替拉韋不太可能會影響體內經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的藥代動力學特征。

同樣，拉替拉韋并非所測試的UDP-葡萄糖醛酸轉移酶(UGTs)UGT1A1、UGT2B7的抑制劑(IC50>50 μM)，拉替拉韋也不會抑制由P-糖蛋白介導的轉運過程?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，本品可能不會影響作為上述酶類或P-糖蛋白底物的藥物（如蛋白酶抑制劑、NNRTIs、美沙酮、阿片類鎮(zhèn)痛藥、他汀類藥物、唑類抗真菌藥物、質子泵抑制劑和抗勃起功能障礙藥物）的藥代動力學特征。

基于體內、體外試驗，拉替拉韋主要經(jīng)UGT1A1介導的葡萄糖醛酸化途徑代謝清除。

與UGT1A1強誘導劑，如利福平（許多藥物代謝酶的誘導劑）聯(lián)用時，本品的血藥濃度會下降。當本品和利福平或其他UGT1A1強誘導劑合用時需謹慎（見注意事項）。尚不知藥物代謝酶的其他強誘導劑，例如苯妥英和苯巴比妥對UGT1A1的影響。而本品的推薦劑量可與其他誘導作用較弱的藥物（如依非韋倫[efavirvenz]、奈韋拉平[nevirapine]）、利福布汀、皮質類固醇激素、連翹、吡格列酮）聯(lián)用。

與已知的UGT1A1強抑制劑（如阿扎那韋[atazanavir]）聯(lián)用時，本品的血藥濃度會上升。但上升幅度不大，且臨床試驗顯示與上述抑制劑的聯(lián)合治療耐受性良好，故無需調整劑量。

同時服用拉替拉韋和包含二價金屬陽離子的抗酸劑可能會通過螯合作用降低拉替拉韋的吸收，致使拉替拉韋的血藥水平降低。在拉替拉韋給藥的2小時內服用鋁鎂抗酸劑會顯著降低拉替拉韋的血藥水平。所以不推薦同時服用拉替拉韋以及含鋁和/或鎂的抗酸劑。同時服用拉替拉韋和碳酸鈣抗酸劑會降低拉替拉韋的血藥水平。然而，這種相互作用不認為具有臨床意義。所以，當同時服用拉替拉韋和含碳酸鈣的抗酸劑時，不推薦進行劑量調整?；谠诟遬H值時本品會增加溶解度，與已知的增加胃pH值的藥物（如奧美拉唑）合用時，本品的血漿濃度可能會增加。在方案018和019研究中觀察到，同時服用本品和質子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人，相對于沒有同時服用質子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人的安全性情況是相似的。基于這些數(shù)據(jù)，質子泵抑制劑和H2阻滯劑與本品合用不需要調整劑量。

拉替拉韋對其他藥物藥代動力學的影響

在藥物間相互作用試驗中，拉替拉韋對下列藥物的藥代動力學沒有產生任何有臨床意義的影響：激素類避孕藥、美沙酮（methadone）、泰諾福韋（tenofovir）咪達唑侖（midazolam）、拉米夫定（lamivudine）、etravirine和darunavir/利托那韋（ritonavir）聯(lián)合用藥。在多劑量給藥的藥物相互作用試驗中，當與本品合用和不與本品合用時比較，乙炔基雌二醇和Norelgestromin的AUC分別是98%和114%。在多次給藥的藥物間相互作用試驗中，與拉替拉韋聯(lián)用時泰諾福韋（tenofovir） 的AUC和谷濃度分別是泰諾福韋（tenofovir）單藥治療時的90%和87%。在其他藥物間相互作用試驗中，與拉替拉韋聯(lián)用時咪達唑侖的AUC是咪達唑侖單藥治療時的92%。在一項II期試驗中，無論與拉替拉韋或依非韋倫（efavirvenz）聯(lián)用，拉米夫定（lamivudine）的藥代動力學特征均相似。

其他藥物對拉替拉韋藥代動力學的影響

在藥物間相互作用試驗中，阿扎那韋（atazanavir）、依非韋倫（efavirvenz）、利托那韋（ritonavir）、泰諾福韋（tenofovir）和替拉那韋（tipranavir）/利托那韋（ritonavir）對拉替拉韋的藥代動力學沒有產生任何有臨床意義的影響。利福平這種藥物代謝酶的強誘導劑可降低拉替拉韋的谷濃度。

鋁鎂抗酸劑顯著降低拉替拉韋的血藥水平。不推薦同時服用拉替拉韋以及含鋁和/或鎂的抗酸劑。所有的相互作用研究都是在成人中進行的。藥物間的相互作用詳見表7。

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【藥物過量】

目前尚無有關如何處理本品用藥過量的具體信息。在I期試驗中，本品單次給藥的劑量高達1600mg，多次給藥的劑量高達800mg 每日二次，均未發(fā)現(xiàn)任何毒性證據(jù)。在II期/III期試驗中，本品的劑量偶然達到每日1800mg時，也未發(fā)現(xiàn)任何毒性證據(jù)?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，拉替拉韋單藥治療劑量達800mg 每日二次和與其他藥物聯(lián)用使其暴露量增加50%至70%時（如泰諾福韋[tenofovir]和阿扎那韋[atazanavir]），耐受性均良好。拉替拉韋的治療范圍廣；因此，因用藥過量導致毒性的可能性不大。

一旦出現(xiàn)用藥過量，應采取標準的支持性措施，如清除消化道內尚未吸收的藥物，同時進行臨床監(jiān)測（包括心電圖檢查），必要時予以支持性治療。目前尚不清楚本品的可透析程度。1

藥理毒理**1.**作用機制

拉替拉韋可抑制HIV整合酶的催化活性，這是一種病毒復制所必需的HIV-編碼酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因組共價插入或整合到宿主細胞基因組上。整合失敗的HIV基因組無法引導生成新的感染性病毒顆粒，因此抑制整合可預防病毒感染的傳播。拉替拉韋對包括DNA聚合酶α，β和γ在內的人體磷酸轉移酶無明顯抑制作用。

**2.**毒理研究

急性毒性

在犬中進行的3天靜脈給藥劑量遞增試驗中，大劑量下導致了犬死亡；死亡原因認為是藥物劑型中鉀鹽過量導致心律失常。小劑量下僅觀察發(fā)現(xiàn)體征的輕度變化。在犬中進行的7天靜脈給藥試驗中，以100mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的23倍），與治療相關的不良反應僅表現(xiàn)在體征上，包括體重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基轉移酶活性、堿性磷酸酶活性和膽固醇水平上升；腎小管略有擴張。

長期毒性

在大鼠（為期6個月）和犬（為期1年）中開展了長期重復給藥毒性試驗。犬以360 mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的9倍），沒有觀察到任何不良反應。大鼠以600mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的4.4倍），在出現(xiàn)藥物不耐受的體征之后出現(xiàn)大鼠死亡，以120mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的1.6倍）沒有大鼠死亡。大鼠以120mg/kg/天的劑量給藥時出現(xiàn)了鼻腔炎癥和胃粘膜變性，提示藥物的刺激性。

致癌性

在小鼠中進行的拉替拉韋致癌試驗沒有顯示任何致癌的可能。在最高劑量水平，雌性小鼠400mg/kg/天和雄性小鼠250mg/kg/天，全身暴露量約為400mg每日兩次劑量的AUC（54μM●hr）的2倍多（雌性）或1倍（雄性）。在大鼠中已確定致癌可能性對此種動物是專一的，但認為對人類有最小的相關性。在大劑量和中等劑量組的大鼠中已確定會出現(xiàn)鼻/鼻咽腫瘤（鱗狀細胞癌）。這些腫瘤被認為是因局部沉積和/或給藥過程中在鼻/鼻咽粘膜上抽吸藥物所致，同時也是慢性刺激和炎癥的預期結果之一。與此相一致，這些腫瘤發(fā)病率的增加和拉替拉韋（≥300mg/kg）高濃度的口服給藥有關，而與全身暴露量無關。然而在NOAEL，全身暴露量大約比臨床400mg每日兩次劑量下的AUC（54mM●hr）高出1.4至1.7倍。

遺傳毒性

所有評價致突變和致畸變的遺傳毒性研究未發(fā)現(xiàn)致突變性或遺傳毒性證據(jù)。

生殖毒性

以600mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的3倍），對雄性和雌性大鼠的生殖力無影響。

發(fā)育毒性

幼齡大鼠口服劑量高達600mg/kg/天的拉替拉韋，導致胃部的藥物刺激作用，與在成年大鼠中的觀察結果相似。在幼齡大鼠中沒有發(fā)現(xiàn)其他毒性，這表明幼齡大鼠對藥物作用的敏感性與成年大鼠類似。1

藥代動力學**1.**吸收

拉替拉韋口服給藥后迅速吸收，空腹狀態(tài)下Tmax出現(xiàn)于給藥后約3小時。在100mg至600mg的劑量范圍內，拉替拉韋 AUC 和Cmax隨著劑量的增加成比例增長。在100mg至800mg的劑量范圍內，拉替拉韋 C12hr隨著劑量的增加成比例增長；在100mg至1600mg的劑量范圍內，則隨著劑量的增加呈現(xiàn)出略低于成比例增長的趨勢。采用每日兩次的給藥方案時，大約在給藥后前2日內迅速達到藥代動力學穩(wěn)態(tài)。AUC 和 Cmax的累積甚小，甚至無累積，C12hr則存在輕度累積。尚未確定拉替拉韋的絕對生物利用度。

在接受拉替拉韋 400mg，每日兩次單藥治療的患者中，藥物暴露的特征是：幾何平均AUC0-12hr14.3mM●hr ，C12hr142nM。

研究表明，拉替拉韋的藥代動力學存在較大的變異性。對于方案018和019中觀察到的C12 hr，受試者間變異系數(shù)（CV）為212%，受試者內變異系數(shù)為122%。

食物對口服吸收的影響

本品可與食物或不與食物同時服用。在HIV感染的患者中進行的關鍵安全性和有效性研究中服用拉替拉韋不需要考慮食物的影響。評估健康志愿者低脂，中脂和高脂飲食對穩(wěn)態(tài)拉替拉韋藥代動力學特征的作用。與空腹比較，中脂飲食后服用多劑量拉替拉韋AUC增加13%，沒有臨床意義。與空腹比較，中脂飲食后拉替拉韋C12hr高出66%，Cmax高出5%。高脂飲食后服用拉替拉韋AUC和Cmax增加約2倍，而C12hr增加4.1倍。低脂飲食后服用拉替拉韋AUC和Cmax分別減少46%和52%；C12hr沒有改變。相對于空腹，食物顯然增加藥代動力學特征的可變性。

**2.**分布

在2至10μM的濃度范圍內，大約有83%的拉替拉韋與人體血漿蛋白結合。

拉替拉韋很容易通過大鼠胎盤屏障，但不會明顯通過血腦屏障。

在兩項研究中，感染HIV-1的受試者服用拉替拉韋400mg每日兩次，在腦脊液中可容易地檢測到拉替拉韋。在第一項研究（n=18）中，腦脊液濃度平均為相應血漿濃度的5.8%（范圍1%-53.5%）。在第二項研究（n=16）中，腦脊液濃度平均為相應血漿濃度的3%（范圍1%-61%）。這些比例的平均數(shù)較血漿中游離部分的拉替拉韋約低3至6倍。

**3.**代謝與排泄

拉替拉韋表觀終末半衰期約為9小時，較短α相半衰期（約1小時）占了AUC面積的大部分。經(jīng)放射性同位素標記的拉替拉韋口服給藥后，約51%和32%的給藥量分別經(jīng)糞便和尿液排泄。在糞便中，僅存在拉替拉韋，多數(shù)可能來源于經(jīng)膽汁分泌的拉替拉韋?葡糖苷酸的水解作用， 這與臨床前試驗的觀察結果相吻合。在尿液中檢測到了兩種成份，即拉替拉韋和拉替拉韋-葡糖苷酸，分別為給藥量的9%和23%。主要的循環(huán)物為拉替拉韋，大約占總放射活性的70%；血漿中剩余部分的放射活性則來源于拉替拉韋?葡糖苷酸。采用異構酶選擇性化學抑制劑和cDNA表達的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的研究顯示，UGT1A1是拉替拉韋?葡糖苷酸形成過程中的關鍵酶。因此，數(shù)據(jù)表明拉替拉韋體內清除的主要機制為UGT1A1-介導的葡糖醛酸化反應。

**4.**患者特征

性別

在青年健康男性和女性受試者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，在對空腹狀態(tài)下接受了拉替拉韋單藥治療的103名健康受試者和28名HIV患者的藥代動力學數(shù)據(jù)進行合并分析時，評價了性別的影響。同時，在對空腹和餐后狀態(tài)下接受了拉替拉韋單藥治療或與其他藥物聯(lián)合治療的80名健康受試者和HIV患者的濃度數(shù)據(jù)進行人群藥代動力學（PK）分析時，也評價了性別的影響。男性和女性受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。無需根據(jù)性別調整劑量。

年齡

分別在合并分析和人群PK分析中評價了年齡（18歲以上）對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，年齡對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。 不必調整劑量。

兒童

尚未確定拉替拉韋在16歲以下兒科患者中的藥代動力學特征。

種族

在合并分析中評價了種族對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，種族對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。無需根據(jù)種族調整劑量。

體重指數(shù)（BMI）

合并分析評價了BMI對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，BMI對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。此外，人群PK分析提示，體重對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。無需根據(jù)BMI調整劑量。

肝功能不全

拉替拉韋主要通過肝臟內的葡糖醛酸化反應清除。在中度肝功能不全患者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，也在藥代動力學合并分析中評價了肝功能不全對PK的影響。中度肝功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。輕至中度肝功能不全患者無需調整劑量。目前尚未研究重度肝功能不全對拉替拉韋藥代動力學的影響。

腎功能不全

原形藥的腎臟清除只是一種次要的排泄途徑。在重度腎功能不全患者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，也在藥代動力學合并分析中評價了腎功能不全對PK的影響。重度腎功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。無需調整劑量。由于尚不清楚本品的可透析程度，因此應避免在透析前服用拉替拉韋。

UGT1A1多態(tài)性

沒有證據(jù)表明常見的UGT1A1多態(tài)性會具有臨床意義地改變拉替拉韋藥代動力學特征。30名*28/*28基因型受試者（與減少UGT1A1活力有關）與27名野生基因型受試者的比較結果顯示，AUC的幾何平均比值(90% CI)為1.41(0.96，2.09)。1

臨床數(shù)據(jù)研究臨床研究概要

本品的持久有效性證據(jù)是基于：兩項正在進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，即BENCHMRK1和BENCHMRK2（試驗方案018和019）96周數(shù)據(jù)的分析（這兩項試驗均是在曾接受過抗反轉錄病毒治療的成年HIV-1感染者中進行的）以及一項正在進行的、隨機、雙盲、活性對照試驗的240周數(shù)據(jù)分析，即STARTMRK (P021)。

曾接受過治療的患者

BENCHMRK1和BENCHMRK2是III期試驗， 受試對象為16歲及16歲以上的HIV感染者且有證據(jù)表明對3類抗反轉錄病毒治療（NRTIs、NNRTIs、PIs）每一類中至少一種藥物耐藥，試驗目的是評價本品 400mg 每日二次與優(yōu)化背景療法（OBT）聯(lián)用的安全性和抗反轉錄

病毒活性，對照組為優(yōu)化背景療法（OBT）。根據(jù)患者對PI的耐藥程度（1PI vs. >1PI）以及OBT中是否使用了恩夫韋地（enfuvirtide）進行隨機化分層。隨機分組前，研究者基于患者的基因型/表型耐藥性檢測結果和既往抗反轉錄病毒治療（ART）用藥史制定OBT。

表 8列出了服用本品 400mg 每日二次組患者和服用安慰劑組患者的人口統(tǒng)計學特征。

表8 基線特征

表9比較了服用本品 400mg 每日二次組患者和服用對照組患者基線下優(yōu)化背景療法的特征。

表10顯示根據(jù)試驗BENCHMRK1和2的匯總數(shù)據(jù)，列出了699名隨機入組，接受本品推薦劑量400mg 每日二次或對照藥治療的患者在試驗第48周和第96周的結果。

不同時間點下達到HIV RNA 50,000copies/mL）和肝炎狀態(tài)，對隨機化進行分層。

表12顯示的為本品 400 mg b.i.d組及依非韋倫組患者的人口統(tǒng)計學特征。

在240周的分析中，基于病毒學和免疫學的療效，本品療法優(yōu)于依非韋倫療法。第48周和240周的STARTMRK結果顯示在表13中。

圖****2

在不同時間時****HIV RNA 100,000 copies/mL，基線CD4細胞≤50個細胞/mm3，人口統(tǒng)計學群組（包括年齡，性別，地區(qū)和種族），病毒性肝炎合并感染情況（乙型和/或丙型肝炎）和病毒亞型（把非B型作為一組與B型相比）。

在所有HIV亞型中觀測到了艾生特 (ISENTRESS)的有效性一致，B亞型和非B亞型患者的有效性分別為89.6%（155/173）和87.0%（40/46）。同時患者在第240周時的HIV RNA