[科普中國(guó)]-蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊

蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊，1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）3) 不可切除的，轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經(jīng)驗(yàn)有限。1.

警示語(yǔ)警告：肝毒性
在臨床研究和上市后的臨床應(yīng)用中觀察到患者發(fā)生肝毒性反應(yīng)，肝毒性可能是重度的，有報(bào)告致死病例。（詳見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）

成份本品主要成份及其化學(xué)名稱(chēng)為：

(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋(píng)果酸鹽

其結(jié)構(gòu)式為：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/200806041041280968.jpg
分子式：C22H27FN4O2 ·C4H6O5

分子量：532.6

輔料名稱(chēng)：甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮（K-25）和硬脂酸鎂

性狀本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。

適應(yīng)癥1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）
2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）
3) 不可切除的，轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經(jīng)驗(yàn)有限。

規(guī)格(1)12.5 mg；(2)25 mg；(3)37.5mg；（4）50 mg

用法用量本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4周，停藥2周(4/2 給藥方案)。

對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無(wú)停藥期。

與食物同服或不同服均可。

劑量調(diào)整

安全性和耐受性

對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，以 12.5mg 為梯度單位逐步調(diào)整劑量。每日最高劑量不超過(guò) 75mg，最低劑量為 25mg。

對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，以 12.5mg 為梯度單位逐步調(diào)整劑量。在 3 期臨床試驗(yàn)中使用的最大劑量為每日 50mg。

根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。

CYP3A4 強(qiáng)抑制劑（如酮康唑）可增加本品的血漿濃度。建議合并用藥時(shí)選擇對(duì)此類(lèi)酶沒(méi)有或只有最小抑制作用的藥物。如果必須與CYP3A 4強(qiáng)抑制劑合并使用，應(yīng)考慮降低本品的劑量，最小可至37.5mg 每日一次(胃腸間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌)，25 mg，每日一次 （胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

CYP3A4 誘導(dǎo)劑（如利福平）可降低本品的血漿濃度。建議合并用藥時(shí)選擇對(duì)此類(lèi)酶沒(méi)有或只有最小誘導(dǎo)作用的藥物。如果必須與CYP3A4 誘導(dǎo)劑合并使用，應(yīng)考慮增加本品的劑量，最大劑量不應(yīng)超過(guò)87.5mg，每日一次(胃腸間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌)，62.5 mg，每日一次 （胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤） 。如果增加本品劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的毒性反應(yīng)（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

不良反應(yīng)由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。

歐美支持本品上市的關(guān)鍵臨床研究的安全性數(shù)據(jù)：

下列數(shù)據(jù)來(lái)自660例受試者，其中胃腸間質(zhì)瘤（GIST）雙盲、安慰劑對(duì)照研究（見(jiàn)【臨床研究】）中的受試者有202例，晚期腎細(xì)胞癌（RCC）陽(yáng)性藥物對(duì)照研究（見(jiàn) 【臨床研究】）中的受試者有375例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）安慰劑對(duì)照研究（見(jiàn) 【臨床研究】）中的受試者有83例。 舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌受試者的治療方案為起始劑量50mg， 每日一次，口服，服藥4周，停藥2周（4/2方案）。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者的治療方案為起始劑量37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)給藥，無(wú)停藥期。

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、晚期腎細(xì)胞癌（RCC）或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET ） 受試者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20％）是疲勞、乏力、發(fā)熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發(fā)顏色改變、味覺(jué)改變、頭痛、背痛、關(guān)節(jié)疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關(guān)于潛在嚴(yán)重的不良反應(yīng)：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長(zhǎng)、出血、高血壓、甲狀腺功能不全、腎上腺功能的討論見(jiàn) 【注意事項(xiàng)】。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、晚期腎細(xì)胞癌（RCC）和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET ） 研究中發(fā)生的其他不良反應(yīng)如下。

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中的不良反應(yīng)

雙盲研究中患者的中位治療持續(xù)時(shí)間，舒尼替尼組為2個(gè)周期（平均為3.0個(gè)周期，范圍為1-9個(gè)周期），安慰劑組為1個(gè)周期（平均為1.8個(gè)周期，范圍為1-6個(gè)周期）。舒尼替尼組23例（11%）患者發(fā)生了劑量減低，安慰劑組無(wú)患者發(fā)生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例（29%）患者和31例（30%）患者發(fā)生治療中斷；分別有7%和6% 的患者因治療相關(guān)的非致死性不良反應(yīng)而導(dǎo)致永久性停藥。

在試驗(yàn)的雙盲治療期，兩個(gè)研究組治療后出現(xiàn)的大部分不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為1級(jí)和2級(jí)。舒尼替尼組和安慰劑組報(bào)告的治療后出現(xiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為56%和51%。表1比較了兩組受試者治療后出現(xiàn)的常見(jiàn)的（發(fā)生率≥10%）不良反應(yīng)發(fā)生率，舒尼替尼組的發(fā)生率較高。
表1. 在試驗(yàn)的雙盲治療期，研究A中舒尼替尼組和安慰劑組GIST受試者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)列表（發(fā)生率≥10%）
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在試驗(yàn)的雙盲治療期，舒尼替尼組和安慰劑組分別有12例（6%）患者和3例（3%）患者發(fā)生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分別有15 例（7%）患者和4例（4%）患者發(fā)生發(fā)色改變；分別有10 例（5%）患者和2例（2%）患者發(fā)生脫發(fā)。

表2列出了常見(jiàn)的治療后出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常(發(fā)生率≥10%)
表2. 在試驗(yàn)的雙盲治療期，研究A中舒尼替尼組或安慰劑組GIST受試者出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（發(fā)生率≥10%）
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中期分析后，該試驗(yàn)揭盲。安慰劑組患者有機(jī)會(huì)接受開(kāi)放的舒尼替尼治療（參見(jiàn)【臨床研究】）。對(duì)241例隨機(jī)分至舒尼替尼組的患者，包括139例同時(shí)在雙盲期和開(kāi)放期都接受舒尼替尼治療，舒尼替尼中位治療時(shí)間為6個(gè)周期（平均數(shù)8.5，范圍1-44）。對(duì)255例最終接受開(kāi)放期舒尼替尼治療的患者，中位治療期從結(jié)束雙盲期開(kāi)始計(jì)算為6個(gè)周期（平均數(shù)7.8，范圍1-37）。共有118例（46%）患者需要中斷治療，72例（28%）患者需要減低劑量。20%患者由于出現(xiàn)治療后不良反應(yīng)從而永久性停藥。開(kāi)放期接受舒尼替尼治療患者最常見(jiàn)的3或 4級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)為疲勞（10%）、高血壓 (8%)、 乏力 (5%)、腹瀉 (5%)、 手足綜合癥 (5%)、惡心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厭食(3%)、粘膜炎 (2%)、 嘔吐 (2%)、甲狀腺功能減退 (2%)。

既往未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）研究中的不良反應(yīng)

晚期腎細(xì)胞癌（RCC）研究中，實(shí)際接受治療的患者共735例，舒尼替尼組375例， IFN-α組360例。舒尼替尼組和IFN-α組的中位治療持續(xù)時(shí)間分別是11.1個(gè)月(范圍: 0.4-46.1個(gè)月)和4.1個(gè)月 (范圍: 0.1-45.6個(gè)月) 。舒尼替尼組和IFN-α組分別有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者發(fā)生治療中斷。舒尼替尼組和IFN-α組分別有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要減低劑量。舒尼替尼組和IFN-α組分別有20% 和 23%的患者因治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)而導(dǎo)致永久性停藥。大部分治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為1或2級(jí)。舒尼替尼組和IFN-α組治療后分別有77%和55%的患者報(bào)告有3或4級(jí)的不良反應(yīng)。表3比較了舒尼替尼組和IFN-α組治療后常見(jiàn)的（≥10%）不良反應(yīng)。
表 3. 接受舒尼替尼或IFN-α治療的RCC患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）*
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* 不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE),版本 3.0
a 舒尼替尼組4級(jí)不良反應(yīng)包括背痛 (1%),關(guān)節(jié)痛 (