[科普中國]-利巴韋林分散片

利巴韋林分散片，適應(yīng)癥為本品適用于治療病毒性上呼吸道感染和皮膚皰疹病毒感染。

成份本品主要成份為利巴韋林，其化學(xué)名稱為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C8H12N4O5
分子量：244.21

性狀本品為白色或類白色片

適應(yīng)癥本品適用于治療病毒性上呼吸道感染和皮膚皰疹病毒感染。

規(guī)格100 mg

用法用量本品可直接口服，或加入適量溫開水中攪拌均勻后口服。
1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15 g(1.5片)，一日3次，連用7天。
2、用于皮膚皰疹病毒性感染：成人一次0.3 g(3片)，一日3～4次，連用7天。

不良反應(yīng)1、本品常見不良反應(yīng)為：食欲減退，胃部不適、嘔吐、輕度腹瀉或便秘等消化系統(tǒng)反應(yīng)。
2、本品大劑量應(yīng)用時(shí)，可有疲倦、頭痛、失眠等；以及導(dǎo)致白細(xì)胞及血紅蛋白下降等。

禁忌1、對本品過敏者禁用。
2、孕婦禁用。

注意事項(xiàng)1、本品對診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高(可高達(dá)25%)，大劑量可引起血紅蛋白降低。
2、肝功能異常者慎用。
3、本品不宜用于未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。

孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦禁用，不推薦哺乳期婦女服用本品。

兒童用藥未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

老年用藥不推薦老年患者服用本品。

藥物相互作用本品可抑制齊多夫定轉(zhuǎn)變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，本品與齊多夫定同用時(shí)有拮抗作用。

藥物過量未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

藥理毒理藥理作用
利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明，本品對呼吸道合胞病毒(RSV)具有選擇性的抑制作用，本品的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示．本品可能作為這些細(xì)胞的代謝類似物而起作用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予本品劑量分別為30、36和120 mg/kg，給藥時(shí)間為4周或更長時(shí),可引起心臟損傷。
遺傳毒性：本品濃度分別為0.015和0.03～5.0 mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3(成纖維細(xì)胞)和L5178Y(淋巴瘤)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和突變，濃度范圍為3.75～10.0 mg/ml,在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細(xì)胞突變率有一定的增加（3～4倍)。小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果提示，靜脈注射本品劑量范圍為20～200 mg/kg時(shí)，具有誘裂作用。在顯性致死試驗(yàn)中，大鼠腹腔注射本品劑量范圍為50～200 mg/kg，連續(xù)5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35～150 mg/kg時(shí)，可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮，精于濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3～6個(gè)月，生精能力部分恢復(fù)。其它幾項(xiàng)毒性試驗(yàn)也提示，成年大鼠經(jīng)口給予本品劑量低至16 mg/kg時(shí),可引起睪丸損傷(生精管萎縮)，未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對雄性動(dòng)物的生殖能力進(jìn)行研究。不同種屬的動(dòng)物研究已證實(shí)本品有明顯的致畸和戚殺胚胎的潛在毒性。倉鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5 mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0 mg/kg，結(jié)果均已證實(shí)有致畸作用?；沃饕l(fā)生在關(guān)顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。本品引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1 mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3 mg/kg(根據(jù)表面積推算,分別相當(dāng)于人等效劑量0.015和0.04 mg/kg)。
致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予本品劑量為16～200 mg/kg長期研究結(jié)果提示，本品可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤，小鼠和大鼠的18～24個(gè)月的初步致癌試驗(yàn)并非最終結(jié)果，但這些試驗(yàn)證實(shí)，給予本品劑量分別為20～75和10～40 mg/kg，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與本品長期給藥有關(guān)。

藥代動(dòng)力學(xué)1、我國目前尚缺乏利巴韋林分散片的詳細(xì)藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，本品人體生物等效性研究資料表明，18名健康志愿者單次口服本品600 mg后，其平均血藥峰濃度為0.651±0.127 mg/L，平均達(dá)峰時(shí)間為1.24±0.33 h。
2、據(jù)Physician's Desk Reference(54版)介紹，利巴韋林的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料如下：利巴韋林單劑量和多劑量的藥動(dòng)性質(zhì)概括在表1中?？诜罄晚f林能迅速而又全面地被吸收。
然而，由于首過效應(yīng)，絕對生物利用度平均值為64%(44%)。服用200-1200 mg的單劑量利巴韋林后，劑量與AUCtf之間有一個(gè)線性關(guān)系(AUC從0時(shí)間到最后測試濃度)。劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線的，在400～600 mg單劑量以上趨近于漸近線。
高于多倍口服劑量時(shí)(以AUC12hr為基礎(chǔ))，在血漿中可以觀察到6倍的利巴韋林聚積，連續(xù)口服600 mg，每日兩次，大約四周可以達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)，穩(wěn)定狀態(tài)血漿平均濃度為2200(37%) ng/ml，超過服藥間斷時(shí)間，平均半衰期為298(30%)小時(shí)，表現(xiàn)在從非血漿問隙中慢慢消失。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當(dāng)利巴韋林與高脂肪餐(841千卡熱量，53.8 g,脂肪，31.6 g蛋白質(zhì)和57.4 g糖類)一同食用時(shí)，AUCtf和Cmax增加70%。沒有足夠的數(shù)據(jù)來論述這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。進(jìn)行臨床功效研究，但食物消耗方面沒有作出說明。(見用法用量)
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時(shí)服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會(huì)導(dǎo)致利巴韋林AUCtf平均值下降14%．單劑量研究結(jié)果臨床相關(guān)性未知。【見表1】
表1成年人單獨(dú)服用利巴韋林的平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

進(jìn)入到非血漿間隙處的利巴韋林在紅血球中已經(jīng)被廣泛地研究，并已被確認(rèn)是es-類型平衡的核苷的主要通道。實(shí)質(zhì)上這種類型載體存在于所有類型的血球中，可以導(dǎo)致大范圍的擴(kuò)散體積。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：(i)一種是在有核的血球中可逆的磷酸化途徑。(ii)另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的降解途徑利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物是腎的排泄物?？诜?00 mg14 C-利巴韋林后，在尿及糞便中將分別有61%和12%左右的放射性被消除，分別在336小時(shí)內(nèi)。在服過的藥劑中沒有發(fā)生變化的利巴韋林只有17%。
通過使用人及小鼠肝臟微粒體制備物，Vitro研究結(jié)果表明：利巴韋林為中介的代謝物中很少或幾乎沒有細(xì)胞色素P450，只有少量潛在的酶催化藥物之間反應(yīng)產(chǎn)生的P450。
在多倍藥劑的藥動(dòng)研究中，在INTRON注射液和利巴韋林膠囊之間沒有注意到藥動(dòng)之間反應(yīng)。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙患者口服單劑量(400 mg)的利巴韋林后，對利巴韋林的藥動(dòng)作了估計(jì)。肌肝廓清率值在10～30 ml/min的主體與對照主體(肌肝廓清率>90 ml/min)相比，前者要比后者的平均AUCtf值大3倍：這看來歸于這些患者表面上的廓清率降低。血液透析不能將利巴韋林移走?；加袊?yán)重腎衰竭的患者，不推薦使用利巴韋林(見警告)。
肝功能障礙：口服單劑量(600 mg)的利巴韋林后，對肝功能障礙的影響作了估計(jì)：患有輕微的、適度的和嚴(yán)重的肝功能障礙(chaild～pugh分類A、B、C)患者與對照患者相比，平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴(yán)重而增大，患有嚴(yán)重肝功能障礙的患者比對照患者的Cmax值大2倍。
兒科患者：沒有對兒科患者的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究。
老年患者：沒有對老年患者的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究。
性別：在對18個(gè)男性患者及18個(gè)女性患者進(jìn)行單劑量研究中，臨床上沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥動(dòng)不同。

貯藏密封．在明涼干燥處（不超過20℃）保存。

包裝藥用鋁塑泡罩包裝，12片/板，2板/盒。

有效期暫定30個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-055)-2003Z-20111