[科普中國]-注射用A型肉毒毒素

注射用A型肉毒毒素，適應(yīng)癥為眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)局灶性肌張力障礙。暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋。成份

活性成分：A型肉毒梭菌毒素

由生長在培養(yǎng)基的A型肉毒梭菌Hall株經(jīng)發(fā)酵制備而得。

輔 料：人血白蛋白和氯化鈉

性狀本品為白色粉末。注射用生理鹽水稀釋后為無色至略顯黃色的、不含雜質(zhì)的澄明液體。

適應(yīng)癥眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)局灶性肌張力障礙。

暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋。

規(guī)格100U/支。
每單位本品相當(dāng)于在限定條件下小鼠腹膜內(nèi)注射配制后的本品溶液的半數(shù)致死量(LD50)。此效價測定僅適用于本品，不適用于其他肉毒毒素制劑。

用法用量本品的推薦劑量不可與其他肉毒梭菌毒素制劑的劑量互換。

本品必須由具有相應(yīng)資格并有相關(guān)專業(yè)知識和技能的醫(yī)師使用，可輔以相應(yīng)的設(shè)備。

并非所有適應(yīng)癥均建立了每塊肌肉的最佳注射位點和最佳劑量；對于這些適應(yīng)癥由醫(yī)師擬定個體化的治療方案。如同其它所有藥品一樣，對于新病人起始劑量應(yīng)從最低有效劑量開始。

愛力根/葛蘭素史克公司可協(xié)助提供本品注射技術(shù)培訓(xùn)。

[u]眼臉痙攣、面肌痙攣及相關(guān)局灶性肌張力障礙：[/u]

用無菌、27-30G(gauge)(直徑0.40-0.30mm)的針頭注射配制后的本品在上眼輪匝肌的內(nèi)、外側(cè)部和下眼輪匝肌的外側(cè)部。推薦的初始劑量為每點1.25-2.5U，不一定需要肌電圖引導(dǎo)。避免在上瞼提肌附近注射，這樣可減少眼瞼下垂的并發(fā)癥；避免在下眼瞼內(nèi)、中側(cè)注射，以減少向下斜肌的擴散，可減少復(fù)視的并發(fā)癥。

一般注射后三天之內(nèi)起效，1-2周達(dá)高峰。每次療效持續(xù)約3個月，以后可按需要進(jìn)行重復(fù)治療。重復(fù)治療時，如果認(rèn)為初始治療劑量不足(療效持續(xù)時間不到2個月)，可增加注射劑量，甚至兩倍。通常情況下，一個注射位點劑量超過5.0U不會有更好的療效，每眼初始治療劑量應(yīng)不超過25U，大于每3個月一次的治療頻率對患者無益。

血肌痙攣或第Ⅶ對腦神經(jīng)功能異?；颊撸委熗瑔蝹?cè)眼瞼痙攣患者，同時根據(jù)需要可注射其他受累面肌，如皺眉肌，顴大肌，口輪匝肌，定位口周肌肉可用肌電圖引導(dǎo)。

每2個月的累計總劑量不應(yīng)超過200U。

[u]暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動引起的中度至中度皺眉紋：[/u]

用21G(gauge)的針頭配制/稀釋本品(100U/2.5ml)，然后用30G(gauge)的針頭注射。5個注射位點各注射0.1ml(4個單位)，每側(cè)皺眉肌有2個注射位點，降眉間肌有1個注射位點，

總劑量為20U。

注射前，拇指或食指應(yīng)稍用力放在眼眶下側(cè)以避免注射液向眼眶下滲透，在注射過程中，針頭保持向上向內(nèi)側(cè)的方向。

下列措施可減少眼瞼下垂并發(fā)癥的發(fā)生：

● 避免在上瞼提肌附近注射，尤其在降眉肌粗大患者中。

● 注射皺眉肌時應(yīng)在距骨性眶上嵴以上至少1厘米。

● 確保注射的容積/劑量精確，并盡可能使用最小的有效劑量。

● 不要在眉毛中心上方1厘米內(nèi)注射毒素。

皺眉紋通常在治療后1-2天開始出現(xiàn)改善，在最初的一周療效增加。大多數(shù)患者療效持續(xù)時間大約為3-4個月，也有報道一些患者可持續(xù)長達(dá)6個月。

[u]所有適應(yīng)癥：[/u]

如果第一次治療未達(dá)到所期望的目標(biāo)，即注射后1個月較治療前沒有顯著臨床改善，應(yīng)采取如下措施：

· 臨床驗證毒素在所注射肌肉的作用，包括由有經(jīng)驗的肌電圖醫(yī)師使用肌電圖測試。

· 分析所有可能療效不佳的原閱，如：注射肌肉選擇不當(dāng)、注射劑量不足、注射技術(shù)欠缺、出現(xiàn)固定的肌攣縮、拮抗肌力過弱、毒素中和抗體形成等；

· 重新評價是否用A型肉毒梭菌毒素治療；

· 如果首次治療后并未出現(xiàn)很大副反應(yīng)，第二次治療時可采取以下措施：1)分析第一次失敗原因，調(diào)整劑量；2)肌電圖引導(dǎo)下注射；3)維持兩次治療間有3個月的間歇期。

治療間隔不應(yīng)少于3個月。如治療失敗或重復(fù)注射后療效逐步降低，應(yīng)該考慮替換治療方法。

不良反應(yīng)一般情況：

一般來說，不良反應(yīng)發(fā)生在注射后的前幾天，通常是短暫的，罕見持續(xù)數(shù)月或更長。

局部肌肉無力表現(xiàn)為肌肉組織中肉毒毒素的預(yù)期藥理學(xué)作用。可是，由于毒素的擴散，同樣會發(fā)生注射位點附近和/或遠(yuǎn)處的肌肉無力。

與任何注射操作一樣，可發(fā)生與注射有關(guān)的局部疼痛、感染、感覺異常、感覺減返、壓痛腫脹/水腫、局部感染、出血和/或擦傷。針刺的疼痛和/或緊張會導(dǎo)致血管迷走神經(jīng)反應(yīng)，引起短暫性癥狀性低血壓和昏厥。

不同適應(yīng)癥的不良反應(yīng)發(fā)生頻率：

以下為臨床試驗中不同適應(yīng)癥的不良反應(yīng)發(fā)生頻度。發(fā)生頻度定義如下：非常常見(≥1/10)；常見(≥1/100，≤1/10)；不常見(≥1/1，000，≤1/100)；罕見(≥1/10，000，≤1/1，000)：非常罕見(≤1/10，000)。

[u]眼臉痙攣/偏側(cè)面肌痙攣[/u]

安全性資料來自臨床試驗，有1732位受試者接受了本品治療。報告了下列不良反應(yīng)。
神經(jīng)系統(tǒng)異常

不常見： 頭暈、面癱

眼睛異常

不常常見： 眼瞼下垂

常見： 點狀角膜炎、兔眼癥、干眼癥、畏光、眼部刺激，流淚增加

不常見： 角膜炎、瞼外翻、復(fù)視、瞼內(nèi)翻、視物模糊。

罕見： 眼瞼水腫。

非常罕見： 潰瘍性角膜炎、角膜上皮損傷、角膜穿孔。

皮膚和皮下組織異常

常見： 瘀斑

不常見： 皮疹

全身性異常和注射部位異常

不常見： 疲勞

暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋：

安全性資料宋自二項雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗，其中總共405位患者接受了本品治療。報告的不良反應(yīng)如下。

神經(jīng)系統(tǒng)異常

常見： 頭痛，感覺異常

眼睛異常

帶灶： 眼瞼卜乘

胃腸道異常

常見： 惡心

皮膚和皮下組織異常

常見： 紅斑、皮膚緊縮感

骨骼肌肉和結(jié)締組織異常

常見： 肌肉無力．

全身性異常和注射部位異常

常扯： 面部疼疝、注射部位水腫、瘀斑、注射部位疼痛、注射部位刺激

上市后經(jīng)驗：

A型肉毒毒素治療后，罕見自發(fā)性死亡報告，其發(fā)生往往與吞咽困難、肺炎和/或者其他明顯的衰弱相關(guān)。

罕見有嚴(yán)重的和/或速發(fā)型超敏反應(yīng)的報告，例如過敏和血清病，以及其他超敏反應(yīng)的表現(xiàn)，包括蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。其中一些反應(yīng)既出現(xiàn)在單用BOTX?之后，也出現(xiàn)在BOTOX?與其他有類似反應(yīng)的產(chǎn)品合用之后。報告的一例死亡病例發(fā)生在用5ml 1％利多卡因稀釋的BOTOX?注射后。尚不能確定到底是BOTOX?、還是利多卡因、還是BOTOX?與利多卡因共同作用的結(jié)果。

注射本品后，有心血管系統(tǒng)的不良事件，如心律失常、心肌梗塞以及一些可能致命的不良事件的罕見報告。有些發(fā)生這些不良事件的患者本身已具有心血管疾病的危險因素。

注射本品后，有新發(fā)癲癇和癲癇再發(fā)的病例報告，特別是在曾有過誘發(fā)經(jīng)歷的病人中。

有一例周圍神經(jīng)病變的報告，一位男性老年患者因頸肩部痙攣和嚴(yán)重的疼痛在11周的時間內(nèi)接受了4組本品的注射，總用量為1800U。

注射本品治療眼瞼痙攣后，非常罕見地有閉角型青光眼的報告。

本品上市后報告的其他不良事件還有：腹部疼痛、腹瀉、嘔吐、發(fā)熱、食欲減退、視物模糊、視覺障礙、聽覺遲鈍、耳鳴、眩暈、面癱、臂神經(jīng)叢病變、神經(jīng)根疾病，暈厥，感覺減退、不適，肌肉痛、嚴(yán)重衰弱、感覺異常、多形性紅斑、瘙癢、銀屑病樣皮炎、多汗癥和毛發(fā)脫落，包括睫毛脫落。

禁忌本品禁用于：1)已知對A型肉毒梭菌毒素及配方中任一成份過敏者；2)重癥肌無力或Lambert-Eaton綜合征患者；3)推薦注射部位存在感染。

注意事項本品應(yīng)進(jìn)行登記管理，按處方發(fā)藥，醫(yī)務(wù)人員用藥。

使剛本品之前，應(yīng)了解相關(guān)的解剖生理及由于先前的手術(shù)而產(chǎn)生的任何解剖改變：不能超越推薦的治療劑量和治療頻率。

超敏反應(yīng)

罕見有嚴(yán)重和/或速發(fā)型超敏反應(yīng)，例如過敏反應(yīng)和血清病，以及其他變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)包括蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。在本品單獨或與其他有類似藥物反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用后，有相關(guān)不良反應(yīng)的報告。如果出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)該停止注射，并立即進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委?。報告了一例致命性過敏反應(yīng)，用5ml 1％利多卡因稀釋的本品注射后患者發(fā)生死亡。尚不能夠確定死亡原因是由本品、利多卡因或二種藥物聯(lián)合所致。

先前已患神經(jīng)肌肉障礙

患有外周運動神經(jīng)疾病(例如，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或運動神經(jīng)病變)或神經(jīng)肌肉接頭疾病的患者接受本品治療應(yīng)慎重。患有已知的或未知的神經(jīng)肌肉疾病的患者在常規(guī)劑量下出現(xiàn)具有臨床意義的全身效應(yīng)(包括嚴(yán)重吞咽困難和呼吸功能損害)的危險增加。其中一些病例的吞咽困難可持續(xù)數(shù)月，并需要放置胃飼輔助進(jìn)食。

各種類型肉毒毒素的彌散

已經(jīng)報告了可能與肉毒毒素從注射部位彌散相關(guān)的不良事件，有時可導(dǎo)致死亡，有的死亡病例與吞咽困難、肺炎和/或明顯衰弱有關(guān)。

接受治療劑量的患者可能出現(xiàn)注射部位附近或遠(yuǎn)處的肌肉無力。潛在神經(jīng)疾病患者(包括吞咽困難)可增加這些副作用的危險。這些患者應(yīng)該在?？漆t(yī)生的監(jiān)督下使用肉毒毒素產(chǎn)品，只有考慮治療受益大于風(fēng)險時才可使用本品。具有吞咽困難和誤吸病史的患者使用本品更應(yīng)特別慎重。

建議患者或護(hù)理人員，如果出現(xiàn)吞咽、語言或呼吸異常，應(yīng)該立即尋求醫(yī)療幫助。

心血管系統(tǒng)：

注射本品后，罕見有心血管系統(tǒng)的不良事件(如心律不齊和心肌梗塞，其中一些可有致命性結(jié)果)。其中一些患者本身已經(jīng)有高危因素(包括先前已有的心血管疾病)。尚不清楚這些不良事件；與本品確切相關(guān)性。

癲癇發(fā)作：

報告有新發(fā)或癲癇復(fù)發(fā)病例，多發(fā)生在具有癲癇易感的患者中。尚未確立這些不良事件與肉毒毒素注射的相關(guān)性。在兒童中，主要是發(fā)生在兒童腦性癱瘓患者治療痙攣狀態(tài)時。

免疫原性：

A型肉毒毒素中和抗體的形成可能會降低肉毒毒素的生物學(xué)活性，從而影響本品的療效。尚未確定中和抗體生成的主要影響因素。一些臨床試驗結(jié)果提示過于頻繁或過大劑量的本品注射可能會導(dǎo)致較高的抗體生成發(fā)生率。通過注射最低有效劑量并保持最長的適宜注射間隔，可使抗體生成的可能性最小化。

其他

注射部位存在感染，以及目標(biāo)肌肉過度無力或有萎縮時，應(yīng)該慎重使用本品。

與任何注射治療一樣，可出現(xiàn)與注射本身有關(guān)的不良事件，包括局部疼痛、感染、感覺異常、感覺減退、壓痛、腫脹/水腫、紅斑、局部感染、出血和/或擦傷。注射相關(guān)的疼痛和/或緊張可導(dǎo)致血管迷走神經(jīng)的反應(yīng)，包括短暫性癥狀性的低血壓和暈厥。當(dāng)注射部位接近易受損害的解剖結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該謹(jǐn)慎。

眼臉痙攣/偏側(cè)面肌痙攣

本品注射時眼輪匝肌后的瞬目動作減少可引起角膜暴露、持續(xù)上皮缺損和角膜潰瘍，特別是在第Ⅶ腦神經(jīng)疾病的患者。一例單側(cè)需要角膜移植的無晶狀體眼睛出現(xiàn)了角膜穿孔。治療前應(yīng)仔細(xì)檢查曾接受過手術(shù)的眼睛的角膜敏感性，避免下眼瞼區(qū)域的注射以免引起瞼外翻，并對任何角膜上皮缺陷進(jìn)行積極治療。如給予保護(hù)性滴眼液、眼膏、治療性軟性隱形眼鏡、或用眼罩或其他方法遮蔽眼睛。

由于肉毒毒素具有抗膽堿能作用，對有閉角型青光眼危險的患者和解剖窄角型患者應(yīng)慎用。

暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋：

本品注射眼輪匝肌使瞬目減少，可導(dǎo)致角膜暴露、持久的上皮缺損和角膜潰瘍，特別是在第Ⅶ腦神經(jīng)疾病的患者。本品慎用于注射部位皮膚感染、明顯面部不對稱、眼瞼下垂、過度皮膚松垂、深的皮膚瘢痕、脂質(zhì)分泌厚的皮膚或物理拉伸也不能減少皺紋眉的患者。本品的注射間隔不應(yīng)少于3個月，應(yīng)該采用最低的有效劑量。

推薦本品用于皺眉紋適應(yīng)癥時，每一個包裝僅用于一位患者的一次性治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠：沒有妊娠婦女使用本品的充分資料。動物實驗表明本品具有生殖毒性作用(見【藥理毒理】部分)。這種潛在危險對于人類的作用尚不清楚。除非肯定所得益處大于潛在的風(fēng)險，妊娠婦女不應(yīng)使用本品。如果決定給懷孕婦女注射保妥適?，或正在使用保妥適?的婦女懷孕了，應(yīng)告知其潛在的危險。

哺乳：沒有本品是否會從乳汁中分泌的資料，不推薦哺乳期婦女使用本品。

兒童用藥目前缺乏本品治療12歲以下兒童眼瞼痙攣、面肌痙攣和治療18歲以下青少年皺眉紋的安全性和有效性資料。

老年用藥沒有足夠的65歲以上患者的資料來判定老年人對本品反應(yīng)是否不同?？偠灾?，老年人選擇劑量要謹(jǐn)慎，通常從有效劑量的低端開始，因為老年人常有肝，腎，心臟功能減退，常伴有其它疾病，并同時服用其它藥物。

藥物相互作用理論上講，氨基糖苷類抗生素或大觀霉素，或其他影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的藥物(如神經(jīng)肌肉阻滯劑，包括去極化(琥珀膽堿)和非去極化(筒箭毒堿)、林可酰胺類、多粘菌素、奎尼丁、硫酸鎂和抗膽堿酯酶劑)可加強肉毒梭菌毒素的作用。

未進(jìn)行專門的試驗以確定臨床上肉毒梭菌毒素與其他藥物相互作用的可能性，也沒有具有臨床意義的相互作用的報道。

藥物過量尚無因意外注射本品導(dǎo)致全身毒性反應(yīng)的報道，也沒有誤攝本品的報道。用藥過量的表現(xiàn)并非注射后立即出現(xiàn)，如果有誤攝或意外注射發(fā)生，應(yīng)對病人進(jìn)行數(shù)天的醫(yī)療觀察，觀察患者有無全身無力或肌肉麻痹的癥狀或體征。

如果患者出現(xiàn)肉毒梭菌毒素的中毒癥狀(全身無力、眼瞼下垂、復(fù)視、吞咽和言語功能障礙、或呼吸肌麻痹)應(yīng)考慮收入院治療。

隨著用藥劑量的增加，會出現(xiàn)全身性深度肌肉麻痹。當(dāng)口咽及食道肌肉組織受累時，會繼發(fā)吸入性肺炎。如果出現(xiàn)呼吸肌麻痹，則需進(jìn)行氣管插管和輔助呼吸，直到病情恢復(fù)。

藥理毒理本品由生長在培養(yǎng)基的A型肉毒梭菌Hall株經(jīng)發(fā)酵制備而得，其培養(yǎng)基含有干酪素水解物、葡萄糖以及酵母提取物。每單位本品相當(dāng)于在限定條件下小鼠腹膜內(nèi)注射配制后的本品溶液的半數(shù)致死量(LD50)。此效價測定僅適用于本品，不適用于其他肉毒毒素制劑。

作用機理：

本品通過裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯外周乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利結(jié)合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。

注射后的肉毒毒素與特定細(xì)胞表面的受體迅速、高親和地結(jié)合，再通過受體介導(dǎo)的吞噬作用使毒素通過細(xì)胞膜，最后毒素的輕鏈被釋放到胞漿中去裂解SNAP-25。這一過程伴隨著乙酰膽堿釋放功能被逐步抑制，注射后2-3天內(nèi)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，注射后5-6周后作用達(dá)高峰。

一般注射后12周內(nèi)功能可以恢復(fù)，因為神經(jīng)末梢“芽生”與終板形成連接。但“芽生”是暫時的，會逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。

生殖研究：

在各個種屬的動物試驗中，沒有發(fā)現(xiàn)保妥適?對胚胎或是胎兒有選擇性的毒性作用。各種屬動物中引起母體效應(yīng)的劑量都低于引起胎兒效應(yīng)的劑量，說明沒有選擇胎兒毒性作用：在這個劑量范圍觀察到的母體效應(yīng)基本上是預(yù)期的保妥適?藥理學(xué)作用。以0.5到8 unit/kg的劑量按計劃每天或定期注射小鼠、大鼠和兔，發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育有影響，(體重下降和骨化延遲)。但在小鼠、太鼠和兔最大劑量決定性試驗中，沒有發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的一般外表、軟組織或骨骼畸形。

其它臨床前研究：

除生殖毒性研究外，還進(jìn)行了以下臨床前安全性研究：急性毒性試驗、重復(fù)注射毒性試驗、局部耐受性試驗、致突變試驗、抗原性試驗和人血相容性試驗。這些研究顯示保妥適?在臨床應(yīng)用的劑量范圍沒有特殊危險。已發(fā)表的猿猴肌肉注射的半數(shù)致死量(LD50)為39U/kg。

藥代動力學(xué)活性物質(zhì)的一般特點：

組織分布臨床試驗表明：鼠腓腸肌注射125I標(biāo)記的A型神經(jīng)毒素復(fù)合物后，在肌肉中很少彌散，隨后快速系統(tǒng)代謝并隨排尿排出。肌肉中放射性標(biāo)記物的半衰期為10小時。放射性物質(zhì)在注射部位主要以大分子形成存在，即便少量進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的放射性物質(zhì)也是TCA-可沉淀的，提示腓腸肌注射放射性I標(biāo)記的A型神經(jīng)毒素復(fù)合物后，毒素全身暴露量極低。注射后24小時內(nèi)，60％的放射性物質(zhì)隨尿液排出，毒素可能由蛋白酶分解，然后分子成份則通過正常代謝途徑循環(huán)。

基于本產(chǎn)品的特質(zhì)，來進(jìn)行該制劑活性成份的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄方面的傳統(tǒng)試驗。

患者體內(nèi)作用特點：

可以，確信治療劑量的本品全身分布很少。在推薦劑量范圍內(nèi)，保妥適?肌肉或皮內(nèi)注射后一般不會在外周血液存在可測量的水平。每次治療時，推薦神經(jīng)毒素劑量并不會導(dǎo)致全身、明顯的遠(yuǎn)端臨床效應(yīng)，即在沒有其它神經(jīng)肌肉功能異常的患者中引起肌肉無力。然而使用單纖維肌電圖技術(shù)可測到在遠(yuǎn)離注射部位前肌肉中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯作用（如“肌顫”），但并不伴有任何臨床癥狀和體征。

貯藏2℃～8℃冷藏或-5℃以下冷凍保存。配制后2℃～8℃冷藏保存，4小時內(nèi)使用。遠(yuǎn)離兒童存放。僅供處方使用。

包裝容器：帶橡膠塞并用鋁箔密封的l0ml容量的I型無色玻璃瓶。

包裝規(guī)格：1支/盒。

有效期36個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JS20090031