[科普中國]-氟伐他汀鈉緩釋片

氟伐他汀鈉緩釋片，適應(yīng)癥為用于飲食未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常（Fredrickson Ⅱa及Ⅱb型）的患者。

警示語本品會(huì)引起一定比例的患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶3倍以上的升高，在使用的過程中，應(yīng)定期檢查肝功能。如果出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高超過正常上限的3倍，應(yīng)該停止治療（詳見【注意事項(xiàng)】）

成份活性成份：氟伐他汀鈉。
化學(xué)名稱：[R*，S*-（E）]-（±）- 7-[3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1氫-吲哚-2-基]- 3，5-二羥-6-庚酸鈉。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C24H25FNO4Na
分子量：433.46

性狀本品為黃色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯淡黃色。

適應(yīng)癥用于飲食未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常（Fredrickson Ⅱa及Ⅱb型）的患者。

規(guī)格80毫克

用法用量成人患者
在開始治療前，患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的降低膽固醇的飲食控制。在整個(gè)治療期間應(yīng)繼續(xù)飲食控制。
推薦的起始劑量為20mg或40mg常釋膠囊，每日一次?？梢愿鶕?jù)患者治療效果和推薦需達(dá)到的治療目標(biāo)調(diào)整劑量。對(duì)于嚴(yán)重的高膽固醇血癥或者40mg常釋膠囊治療效果不滿意的患者，可以使用氟伐他汀鈉緩釋片80mg/天。推薦的每日最大劑量為80mg。
本品可在每天任意時(shí)間服用，無論進(jìn)食與否。給藥后，四周內(nèi)達(dá)到最大降脂作用。藥物長期服用持續(xù)有效。
本品單獨(dú)治療有效。研究同時(shí)表明氟伐他汀和煙酸、消膽胺以及貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用是安全和有效的（見【藥物相互作用】）。
腎功能不全患者
氟伐他汀經(jīng)肝臟清除，僅有不到6%的藥物進(jìn)入尿中。輕至中度腎功能不全的患者中氟伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)保持不變，無需調(diào)整劑量。
肝功能損害患者
活動(dòng)性肝病或無法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者，禁用本品（見【禁忌】及【注意事項(xiàng)】）。

不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)在表1中按照medDRA系統(tǒng)器官分類列出。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類中，根據(jù)其發(fā)生率對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行排列，最常見的不良反應(yīng)排在首位。在每一個(gè)頻率組中，將不良反應(yīng)以嚴(yán)重性程度為序降序排列。此外，采用下列常規(guī)分類方法（CIOMS川分類方法）。對(duì)每項(xiàng)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率定義如下：非常常見(≥1/10)；常見(≥1/100，3 x ULN，單次檢測）異常。

全球試驗(yàn)數(shù)據(jù)
在3項(xiàng)多中心、雙盲、活性藥物對(duì)照的研究中，對(duì)近1700例原發(fā)性高膽固醇血癥或原發(fā)性混合型血脂異常的患者，進(jìn)行了氟伐他汀鈉緩釋片80毫克與氟伐他汀鈉膠囊（睡前服40mg或40mg 每日二次）治療24周的比較。達(dá)到最大療效時(shí)，氟伐他汀鈉膠囊（平均LDL-C下降26%）及氟伐他汀鈉緩釋片（平均LDL-C下降36%）的有效率見圖1。

這些研究中在治療24周之后，氟伐他汀鈉膠囊及氟伐他汀鈉緩釋片二者都能顯著降低TC、LDL-C、apo-B及TG，并升高HDL-C，呈劑量一致反應(yīng)。（見表3）
表3 24周后與基線水平相比的平均變化百分率（所有患者）

*平均變化的百分率
857例隨機(jī)服用氟伐他汀鈉緩釋片的患者中，271例為原發(fā)性混合型血脂異常（FredricksonⅡb型）基線TG3200mg/dL，顯示甘油三酯平均下降25%。同時(shí)，在這些患者中，氟伐他汀鈉緩釋片使HDL-C明顯增加13%。在HDL-C基線水平很低的患者中（即[35mg/dL），這種效應(yīng)尤為明顯，這些患者平均HDL-C增加了16%，同時(shí)TC、LDL-C及Apo-B也出現(xiàn)了顯著下降（見表4）。（這些研究中排除了TG]400mg/dL的患者。）

*平均變化的百分率
在脂蛋白和冠狀動(dòng)脈硬化研究中(Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study, LCAS), 采用定量冠狀動(dòng)脈造影術(shù)評(píng)估了氟伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程的影響。年齡35～75歲患輕-中度高膽固醇血癥（基線LDL-C為115～190mg/dL）及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）的男女患者參加了這一隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究，429例患者給予氟伐他汀40mg/每天或安慰劑。在基線時(shí)和兩年半時(shí)分別進(jìn)行血管造影加以評(píng)估。結(jié)果顯示氟伐他汀治療延緩了患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，2.5年后最小管腔直徑增加了0.07 mm(95%可信區(qū)間，從-0.1222到-0.022)的變化。因此可將氟伐他汀鈉用于延緩原發(fā)性高膽固醇血癥患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，包括輕度動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病。
氟伐他汀鈉干預(yù)預(yù)防研究(Lescol Intervention Prevention Study, LIPS)證實(shí)了氟伐他汀在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管治療后對(duì)主要不良心血管事件的二級(jí)預(yù)防作用。參加研究的冠心病患者年齡18-80歲,基礎(chǔ)膽固醇水平3.5-7.0 mmol/L。 這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),給予氟伐他汀(N=844)每天80 mg 治療4年，與對(duì)照組(N=833)相比，氟伐他汀組顯著減少了首次主要心血管事件(MACE)達(dá)22%(p=0.013)。特別是在糖尿病和多支血管病變的患者中，這種益處更為突出。氟伐他汀可以顯著降低心源性死亡和/或心肌梗死的危險(xiǎn)達(dá)31%(p=0.065)，因此可將氟伐他汀鈉用于冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管治療后的二級(jí)預(yù)防，減少主要不良心血管事件的發(fā)生（心源性死亡，非致死性心肌梗死和冠狀動(dòng)脈重建）。
兒童患者
兩項(xiàng)為期2年的開放性，劑量遞增的試驗(yàn)（ZA01和2301）研究氟伐他汀20mg至80mg的安全性和有效性，總共有113例雜合子家族性高膽固醇血癥的兒童和青少年患者參加。
試驗(yàn)入組的9歲及9歲以上的雜合子家族性高膽固醇血癥患者應(yīng)符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：
· LDL-C 水平≥ 190 mg/dL (4.9 mmol/L)
· 或 LDL-C水平 ≥ 160 mg/dL (4.1 mmol/L) 并伴有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素(早發(fā)冠心病的家族病史、吸煙、高血壓、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) · 或已證實(shí)有LDL-C受體脫氧核糖核酸 (DNA) 缺陷，且LDL-C水平>160 mg/dL (4.1 mmol/L)，血漿中甘油三酯水平為 600 mg/dL或更低。
主要的排除標(biāo)準(zhǔn)為：同合子家族性高膽固醇血癥患者；異常脂蛋白血癥（II型）；血漿甘油三酯水平>600 mg/dL；ALAT, ASAT 或肌酐水平> 1.5 x ULN；血漿 CK或血漿TSH> 2 x ULN；BMI > 30 kg/m2。
第一周氟伐他汀的起始治療劑量為20 mg，逐漸增加為40 mg（以6周為間隔）。如果 LDL-C 水平] 3.2 mmol/L 或 3.4 mmol/L，則增加到80mg (2倍40mg氟伐他汀鈉膠囊或者80mg氟伐他汀鈉緩釋片)。
通過2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀可以顯著降低血漿中TC, LDL-C, TG 以及Apo- B水平 ，并可升高HDL-C 水平(結(jié)果見表 5)。

在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，所有患者的生長和性成熟均未受影響。對(duì)年齡小于9歲的患者尚未進(jìn)行氟伐他汀的研究。
這些試驗(yàn)結(jié)果不能推斷在兒童患者早期進(jìn)行降脂治療對(duì)心血管事件的益處。

藥理毒理藥物分類：HMG-CoA還原酶抑制劑。
氟伐他汀是一個(gè)全合成的降膽固醇藥物，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，可與HMG-CoA還原酶競爭，抑制HMG-CoA轉(zhuǎn)化為3-甲基-3,5-二羥戊酸，而3-甲基-3，5-二羥戊酸是甾醇包括膽固醇的前體物質(zhì)。本品的作用部位主要在肝臟，具有抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度的作用。
在高膽固醇血癥和混合性血脂紊亂的患者中，本品可以減少總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。在使用藥物2周內(nèi)出現(xiàn)良好的治療效果，從治療開始4周之內(nèi)出現(xiàn)最大的效應(yīng)，此效應(yīng)在整個(gè)治療過程中持續(xù)存在。
臨床前安全性資料
急性毒性
氟伐他汀在小鼠的LD50大于2 g/kg，在大鼠的LD50大于0.7 g/kg。
重復(fù)劑量毒性
在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及倉鼠中進(jìn)行了深入的毒性研究，評(píng)價(jià)氟伐他汀的安全性。研究結(jié)果與HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)果相同，例如嚙齒類動(dòng)物非腺型胃部的細(xì)胞增生和過度角化，狗出現(xiàn)白內(nèi)障，嚙齒類動(dòng)物出現(xiàn)肌病，大多數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物的肝臟出現(xiàn)輕微的變化，狗、倉鼠和猴子的膽囊出現(xiàn)變化，大鼠甲狀腺重量增加，倉鼠睪丸出現(xiàn)病變。尚無試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，氟伐他汀和其它此類藥物對(duì)狗CNS血管及變性方面有所影響。
致癌性
以每天6、9、18 mg/kg的給藥劑量（一年后將劑量增加到每天24 mg/kg）進(jìn)行的一項(xiàng)大鼠致癌性研究，以獲得最大耐受劑量。在這樣的給藥劑量下，相當(dāng)于人治療劑量（口服給藥40 mg）下血藥濃度的9、13和26-35倍。在每天24 mg/kg的劑量水平下，出現(xiàn)胃前鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤和胃前癌的機(jī)率非常低。此外，對(duì)于每天按18-24 mg/kg給藥的雄性大鼠，甲狀腺濾泡細(xì)胞瘤以及甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的發(fā)病率有所升高。
以每天0.3、15、30 mg/kg的給藥劑量進(jìn)行小鼠致癌性研究，與大鼠致癌性研究一樣，在每天30 mg/kg劑量下的雄性和雌性小鼠以及在每天15 mg/kg的雌性小鼠，其胃前鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤的機(jī)率明顯增加。在這樣的給藥劑量下，相當(dāng)于人治療劑量（口服給藥40 mg）下血藥濃度的0.2、10和21倍。
大鼠和小鼠出現(xiàn)胃前腫瘤是由于動(dòng)物的胃部長期與氟伐他汀直接接觸而導(dǎo)致細(xì)胞增生，而不是藥物具有致癌作用。給予氟伐他汀后，大鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞瘤發(fā)生率有所增加，這與其他HMG-CoA還原酶抑制劑的試驗(yàn)結(jié)果相同。與其他HMG-CoA還原酶抑制劑不同的是，氟伐他汀鈉并未導(dǎo)致肝臟腫瘤發(fā)生率增加。
致突變性
通過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論是否存在大鼠肝臟代謝活性，氟伐他汀均沒有出現(xiàn)致突變性。主要試驗(yàn)包括：采用鼠傷寒沙門氏菌或大腸桿菌的突變菌株進(jìn)行的微生物突變試驗(yàn)；BALB/3T3的惡性變異分析；大鼠肝細(xì)胞的異常DNA合成；V79中國倉鼠細(xì)胞染色體異常；HGPRT V79中國倉鼠細(xì)胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠體外試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)致突變性。
生殖毒性
在一項(xiàng)生殖毒性動(dòng)物試驗(yàn)中，雌性大鼠的給藥劑量分別為每天0.6、2、6 mg/kg，雄性大鼠的給藥劑量分別是2、10、20 mg/kg，氟伐他汀沒有出現(xiàn)任何生殖毒性。在一項(xiàng)對(duì)大鼠（1、12以及36 mg/kg）和兔子（0.05、1以及10 mg/kg）進(jìn)行的致畸試驗(yàn)中，結(jié)果顯示氟伐他汀在高劑量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一項(xiàng)對(duì)雌性大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，在大鼠懷孕后期到斷奶分別按每天12和24 mg/kg的劑量給予氟伐他汀，結(jié)果導(dǎo)致在產(chǎn)前和產(chǎn)后的母體死亡，并伴有子代死亡。在每天2 mg/kg低劑量給藥下，對(duì)母代和子代均沒有影響。
另一項(xiàng)試驗(yàn)是在懷孕晚期和哺乳期早期的給藥劑量分別為每天2、6、12以及24 mg/kg，試驗(yàn)結(jié)果與前一個(gè)試驗(yàn)相似。在第三項(xiàng)試驗(yàn)中，在懷孕晚期至斷乳期間，分別在同時(shí)給予3-甲基-3，5-二羥戊酸或不給予3-甲基-3，5-二羥戊酸的條件下按每天12和24 mg/kg劑量給予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羥戊酸為HMG-CoA的衍生物，對(duì)于膽固醇的生物合成有重要的影響。同時(shí)給予3-甲基-3，5-二羥戊酸完全可預(yù)防心臟毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期內(nèi)藥理作用增強(qiáng)的結(jié)果。

藥代動(dòng)力學(xué)吸收
健康志愿者空腹服用氟伐他汀溶液后，吸收迅速（98%）。在口服氟伐他汀鈉緩釋片后，與膠囊相比，氟伐他汀的吸收率延緩了60%，而平均體內(nèi)留存時(shí)間延長了將近4小時(shí)。如果在進(jìn)食的條件下，藥物的吸收率有所降低。
分布
氟伐他汀主要作用于肝臟，肝臟也是其代謝的主要器官。從全身血藥濃度計(jì)算其絕對(duì)生物利用度為24%。氟伐他汀的表觀分布容積（Vz/f）為330升。超過98%的循環(huán)藥物與血漿蛋白結(jié)合，這種結(jié)合與氟伐他汀，華法令，水楊酸和格列苯脲的血藥濃度無關(guān)。
代謝
氟伐他汀主要在肝臟中代謝。循環(huán)藥物主要為氟伐他汀原型和無藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物N-去異丙基丙酸。羥化的代謝產(chǎn)物有藥理學(xué)活性，但不進(jìn)入全身血液循環(huán)。氟伐他汀在人類肝臟的代謝途徑已經(jīng)被闡明，氟伐他汀的生物轉(zhuǎn)化是通過多種細(xì)胞色素P450（CYP450）途徑完成的，抑制細(xì)胞色素P450對(duì)氟伐他汀的代謝影響很小，而對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制是藥物相互作用的主要原因。
一些體外試驗(yàn)研究了氟伐他汀對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的抑制作用。氟伐他汀只會(huì)抑制通過CYP2C9代謝的化合物的代謝。這提示了氟伐他汀和以CYP2C9為作用底物的化合物可能存在競爭性的相互作用，這些藥物包括雙氯酚、苯妥英、甲苯磺丁脲和華法令，但臨床上尚無數(shù)據(jù)證實(shí)。
消除
健康志愿者服用3H標(biāo)記的氟伐他汀后大約6%的放射性活性出現(xiàn)在尿中，93%在糞便中，排出的氟伐他汀只占不到標(biāo)記總量的2%。氟伐他汀的血漿清除率（CL/f）為1.8±0.8 L/min。服用氟伐他汀80mg/日的穩(wěn)態(tài)血漿濃度未顯示蓄積效應(yīng)。
氟伐他汀和晚餐同時(shí)服用與在晚餐后4小時(shí)服用的AUC無明顯不同。
特殊情況下的藥代動(dòng)力學(xué)
在一般人群中,氟伐他汀的血漿濃度并不隨年齡和性別而改變。但是，在婦女和老人中發(fā)現(xiàn)對(duì)其治療反應(yīng)增強(qiáng)。
因?yàn)榉ニ≈饕?jīng)膽汁排泄并且進(jìn)入體循環(huán)前有顯著的生物轉(zhuǎn)化，因此在肝功能不全的患者不能排除出現(xiàn)藥物蓄積的可能性。（見【藥物相互作用】和【注意事項(xiàng)】）

貯藏密封，25℃以下保存。

包裝雙鋁包裝，每盒7、14，28片

有效期24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH041520091