[科普中國]-難治、復(fù)發(fā)性急性白血病

難治性急性白血病的定義為：①用標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解方案治療2個(gè)療程未達(dá)部分緩解者。②首次緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者，又稱早期復(fù)發(fā)。③首次緩解后6個(gè)月后復(fù)發(fā)，但用原誘導(dǎo)緩解方案再次治療失敗者。④多次復(fù)發(fā)者。

難治性急性白血病占全部初治病例的20%左右。難治性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病最少，僅占5%左右。難治性成人急性淋巴細(xì)胞白血病占20%左右。難治性急性髓細(xì)胞白血病占30%左右。已經(jīng)獲得完全緩解的急性髓細(xì)胞白血病及成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者，再經(jīng)正規(guī)的緩解后治療，最終仍有高達(dá)60%～80%的病例將復(fù)發(fā)，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病則僅30%左右的病例復(fù)發(fā)。因此，整體上難治性急性白血病的最終比例高達(dá)70%～80%，換言之，單純藥物治療獲長期無病生存的急性白血病病例僅占20%～30%。

復(fù)發(fā)的定義：骨髓中白血病細(xì)胞超過5%，又稱髓內(nèi)復(fù)發(fā)；或出現(xiàn)骨髓以外部分的白血病病變，又稱髓外復(fù)發(fā)（通常以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸白血病最為多見）。一般約50%的病例在緩解后的第一年內(nèi)復(fù)發(fā)，而80%的病例都會在緩解后的第三年內(nèi)復(fù)發(fā)，也就是說，3年時(shí)不復(fù)發(fā)，則復(fù)發(fā)的可能性已大大減少。此外，兒童病例髓內(nèi)、髓外復(fù)發(fā)約各占50%，而成人患者則95%為髓內(nèi)復(fù)發(fā)。

病因急性白血病發(fā)生難治、復(fù)發(fā)的主要原因是白血病細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥，就是白血病細(xì)胞對一種藥物產(chǎn)生耐藥時(shí)，常對其他多種藥物也發(fā)生耐藥。產(chǎn)生多藥耐藥的主要原因是白血病細(xì)胞的細(xì)胞膜上生成一種特殊的糖蛋白，是一種藥物泵，該泵可將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗白血病藥物不斷地泵出細(xì)胞，造成白血病細(xì)胞內(nèi)藥物濃度大大下降，不足以殺滅白血病細(xì)胞。耐藥又分為原發(fā)及繼發(fā)兩種類型。原發(fā)耐藥的特征為化療藥物不能有效殺滅足夠數(shù)量的白血病細(xì)胞，故不能達(dá)到完全或部分緩解。繼發(fā)耐藥則在無原發(fā)耐藥的情況下，未被殺滅的白血病細(xì)胞快速增殖而復(fù)發(fā)，且再次治療難以將其有效殺滅，無法獲得第二次緩解。急性白血病的難治往往和原發(fā)耐藥有關(guān)，而復(fù)發(fā)則往往和繼發(fā)耐藥有關(guān)。此外，部分難治病例也可能不是由于耐藥導(dǎo)致的治療失敗，即誘導(dǎo)緩解治療后骨髓中白血病細(xì)胞已大量減少，呈空虛狀態(tài)，并由一些非造血細(xì)胞填充而未達(dá)緩解，過一段時(shí)間后，殘留的白血病細(xì)胞經(jīng)增殖而復(fù)燃，致治療失敗。

治療難治、復(fù)發(fā)的急性白血病預(yù)后差，仍用常規(guī)的化療藥物難以奏效，中數(shù)生存期（99例一組的患者中，按生存時(shí)間從長到短順序排列，第50例患者的生存時(shí)間，即為中數(shù)生存期）僅7個(gè)月左右，3年存活率僅7%。

1.造血干細(xì)胞移植

目前已確定治愈難治、復(fù)發(fā)急性白血病的唯一方法是進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植。當(dāng)然在移植前仍應(yīng)千方百計(jì)通過化療使其獲得完全緩解，否則移植的效果較差。如在完全緩解后移植，3年存活率可達(dá)30%以上。如年齡超過50歲，或無配型相合的供者，只能退而求其次，進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，條件是移植前必須達(dá)到完全緩解，否則寧可不進(jìn)行移植。自體移植的效果遠(yuǎn)不如異體移植，3年存活率僅15%左右，略優(yōu)于化療。

2.加強(qiáng)化療

（1）急性髓細(xì)胞白血病大多主張采用大、中劑量阿糖胞苷，是常規(guī)劑量的數(shù)十倍，連用3天。也可同時(shí)再合用一種常規(guī)劑量的蒽環(huán)類藥物，如柔紅霉素或鬼臼類藥物，如依托泊苷，或安吖啶，或左旋門冬酰胺酶，合用的藥物通常連用3～5天。采用上述方案治療的緩解率在50%左右，但緩解期均不長，大多數(shù)報(bào)告僅6個(gè)月左右。第二次復(fù)發(fā)后再次使用，則緩解率逐漸降低，緩解期也更短。此種方案的不良反應(yīng)多而嚴(yán)重，死亡率可高達(dá)30%左右。

（2）急性淋巴細(xì)胞白血病大多采用大、中劑量甲氨蝶呤，劑量為常規(guī)用量的100～300倍，僅用1天即為一療程，且每次用畢后24小時(shí)即以四氫葉酸鈣解救。緩解率也在50%左右。大、中劑量阿糖胞苷對難治復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病的療效不如急性髓細(xì)胞白血病，緩解率僅30%左右。

此類患者經(jīng)上述大、中劑量化療后，一旦取得完全緩解，應(yīng)盡快爭取條件進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植，否則緩解期有限。

3.選用新的高效、低毒化療藥物

近年來應(yīng)用最多的是以氟達(dá)拉濱為核心藥物的方案，它是一種核苷類抗腫瘤藥，常和阿糖胞苷合用，二者有協(xié)同作用。同時(shí)再加用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），將白血病細(xì)胞從靜止期動(dòng)員進(jìn)入細(xì)胞周期，以增加對化療藥物的敏感性。緩解率達(dá)60%左右，然緩解期仍短，無明顯延長，因此緩解后同樣應(yīng)爭取做異體造血干細(xì)胞移植。

4.加用耐藥逆轉(zhuǎn)藥物

所謂耐藥逆轉(zhuǎn)藥物是抑制白血病細(xì)胞膜表面的藥物泵的表達(dá)和功能，以提高細(xì)胞內(nèi)抗白血病藥物的濃度，增加對白血病細(xì)胞的殺傷力。目前應(yīng)用最多的是環(huán)孢菌素A，有效率在50%左右，緩解期也僅數(shù)月，效果并不理想。因其尚有腎毒性及免疫抑制作用，易增加感染，現(xiàn)應(yīng)用不普遍。