[科普中國]-阿格列汀

阿格列汀化合物是商品名為苯甲酸阿格列汀口服抗高血糖藥物的主要成分，化學(xué)名為2 - [[6 - [（3R）-3-氨基哌啶-1-基] -3-甲基-2,4-二氧代嘧啶-1-基]甲基]芐腈；臨床上該化合物合成的藥物是屬于二肽基肽酶-4（DPP-4）的選擇性抑制劑。具有抗糖尿病作用。

化合物簡介基本信息中文名稱：阿格列汀

中文別名：阿洛利停1

英文名稱：alogliptin

英文別名：Alogliptin；alogliptina；UNII-JHC049LO86；

2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile;1

CAS號：850649-61-51

分子式：C18H21N5O21

結(jié)構(gòu)式：

分子量：339.392001

精確質(zhì)量：339.170001

PSA：97.05000

LogP：1.15978

物化性質(zhì)密度：1.342 g/cm1

沸點：519.238oC at 760 mmHg1

閃點：267.826oC

用途苯甲酸阿格列汀中間體。1

合成路線

圖譜1）碳譜

2）氫譜

藥理毒理1.毒理研究1）重復(fù)給藥2

大鼠給予阿格列汀26周，未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為400mg/kg。400mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高147倍。與給藥有關(guān)的病理學(xué)異常組織為肝臟、腎臟、膀胱。在≥900mg/kg劑量時，大鼠出現(xiàn)堿性磷酸酶（ALP）升高，肝臟重量增加，肝小葉中心區(qū)肝細(xì)胞肥大。除肝臟重量增加外，與肝臟相關(guān)的異常可以恢復(fù)。肝臟變化源于肝藥酶活性增加。在≥1333mg/kg劑量下，大鼠腎臟和膀胱出現(xiàn)的變化為：腎小管變性和再生、擴(kuò)張或壞死；膀胱擴(kuò)張和/或浸蝕潰瘍；膀胱中的移行性細(xì)胞增生、出血，以及急性或慢性炎癥。

犬給予阿格列汀39周，NOAEL為200mg/kg。200mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高227倍。200mg/kg劑量組動物給藥后1-4周，出現(xiàn)體重減輕和明顯的食物消耗量下降，至第3周（雌性）或第4周（雄性），犬體重開始恢復(fù)。

2）遺傳毒性2

阿格列汀沙門氏菌回復(fù)突變試驗（Ames）試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。

3）生殖毒性2

生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗：大鼠給予1000mg/kg/天阿格列汀，異常精子增加，具有統(tǒng)計學(xué)意義，但未對雄性生育力產(chǎn)生影響。對雄性生育力的NOAEL為500mg/kg/天，對雌性生育力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為1000mg/kg/天，分別是臨床推薦劑量25mg/天的AUC值的196倍和382倍。

胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗：妊娠大鼠或兔給予阿格列汀，劑量最高達(dá)500和200mg/kg（根據(jù)血漿藥物暴露量（AUC），分別為臨床劑量的180倍和149倍）時，未見致畸性。

圍產(chǎn)期發(fā)育試驗：妊娠大鼠自妊娠第6日至哺乳期第20日，給予阿格列汀劑量高達(dá)250mg/kg（根據(jù)AUC，約為臨床暴露量的95倍），未對胚胎發(fā)育造成危害，未對子代生長和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

妊娠大鼠經(jīng)口給予阿格列汀后，觀察到藥物通過胎盤轉(zhuǎn)移進(jìn)入胎仔。

4）致癌性2

小鼠經(jīng)口給予阿格列汀50、150、300mg/kg/日連續(xù)2年，未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生，高劑量按AUC計算約為最大臨床推薦劑量25mg時的51倍。

大鼠經(jīng)口給予阿格列汀75、400、800mg/kg/日連續(xù)2年，≥400mg/kg/日劑量時可見有肝臟、膀胱、睪丸和附睪的異常；在800mg/kg/日劑量時，雄性大鼠可見甲狀腺C-細(xì)胞腺瘤和甲狀腺癌發(fā)生率增加，該劑量按AUC計算約為最大臨床推薦劑量25mg時的308倍。75mg/kg/日劑量時未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生，按照AUC計算該劑量約為最大推薦臨床劑量25mg的32倍。

2.藥理作用阿格列汀為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。進(jìn)食可刺激小腸分泌濃度升高的腸降血糖素進(jìn)入血流，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。這些激素引起胰島β細(xì)胞以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素，但這些激素可在數(shù)分鐘內(nèi)被DPP-4酶滅活。阿格列汀抑制DPP-4活性，可減慢這些腸降血糖素的滅活，由此增加這些激素的血濃度，并以葡萄糖依賴性方式降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。2

體外研究中，當(dāng)濃度與治療暴露量相近時，阿格列汀選擇性結(jié)合并抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。2

藥代動力學(xué)據(jù)國外文獻(xiàn)報道：

在健康受試者和2型糖尿病患者中對尼欣那的藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究。在健康受試者中，單次口服給予阿格列汀最高劑量800mg后，給藥后1至2小時達(dá)到血漿峰濃度（Tmax中位值）。當(dāng)給予最大推薦臨床劑量25mg時，尼欣那消除的平均終末半衰期（T1/2）約為21小時。2

對2型糖尿病患者進(jìn)行最高劑量400mg重復(fù)給藥14天后，阿格列汀的蓄積量很小，阿格列汀總暴露量（AUC）和峰值（Cmax）分別升高34%和9%。當(dāng)在劑量范圍25mg至400mg進(jìn)行阿格列汀單次給藥或重復(fù)給藥時，總暴露量和峰值升高與劑量增加成比例。阿格列汀AUC的個體間變異系數(shù)為17%。在健康志愿者和2型糖尿病患者間，尼欣那的藥代動力學(xué)特征相似。2

吸收：尼欣那的絕對生物利用度約為100%。尼欣那與高脂肪餐同時服用時，阿格列汀的暴露總量和峰值不會發(fā)生顯著改變。因此，阿格列汀可與食物同時或分開服用。2

分布：對健康受試者進(jìn)行阿格列汀單次12.5mg靜脈輸液后，終末期分布容積為417L，說明藥物廣泛分布進(jìn)入組織。阿格列汀的血漿蛋白結(jié)合率為20%。2

代謝：阿格列汀不經(jīng)過廣泛代謝，給藥劑量的60%至71%以原型通過尿液排泄。2

在口服給予[14C]阿格列汀后，檢測到兩種次要代謝產(chǎn)物，N-去甲基化代謝物M-I（