[科普中國]-特發(fā)性身材矮小

特發(fā)性矮小（idiopathic short stature，ISS）是一種暫時尚無明確原因的矮身材，可能是一種多基因疾病，臨床上無生長激素缺乏和明顯的進行性病理改變。ISS是兒童矮小常見病因之一，其發(fā)病率在身高低于第3百分位的矮小兒童中約占20%左右，而生長激素缺乏只占1%左右。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為身高低于同種族、同性別、同年齡兒正常參考值的2個標(biāo)準(zhǔn)差以上或第3百分位，且無慢性系統(tǒng)性疾病、內(nèi)分泌性疾病、營養(yǎng)性疾病、骨骼疾病或染色體異常等，并在臨床上已排除生長激素缺乏癥。ISS患兒一般出生體質(zhì)量和身長均在正常范圍，但生長速度緩慢，且外周血生長激素激發(fā)峰值>10μg/L。

病因雖然ISS的發(fā)病原因仍不十分明確，但近年來科研人員進行了大量的有關(guān)相關(guān)基因和生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子內(nèi)分泌軸等的研究，發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因的突變、基因的核苷酸多態(tài)性和自身免疫機制等都與ISS的發(fā)病密切相關(guān)。

1.生長激素受體（GHR）基因

GHR基因是第一個證明與生長有關(guān)的基因，也是目前研究報道最多的基因。GHR基因突變會導(dǎo)致部分生長激素不敏感，這是ISS的重要原因。因為2個GHR分子與1個生長激素分子結(jié)合后會形成二聚體，保證了細(xì)胞內(nèi)信號的順利傳導(dǎo)。GHR基因突變阻礙了生長激素和GHR的順利結(jié)合，引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致生長激素不能完全發(fā)揮作用，引起生長落后。

2.矮小同源盒基因（SHOX基因）

SHOX基因位于X和Y的擬染色體區(qū)域，X染色體短臂的缺失和小Yp缺失均與身材矮小有關(guān)。研究表明SHOX基因突變與ISS密切相關(guān)。SHOX基因表達主要在四肢、骨，與骨骼生長板軟骨細(xì)胞生長、增殖和凋亡有關(guān)。

3.對酸敏感亞單位（ALS）突變

ALS基因編碼血清糖蛋白與胰島素樣生長因子（IGF-1）和IGF結(jié)合蛋白結(jié)合形成三聚體，該三聚體能夠在延長IGF-1半壽期等方面有重要作用。ALS基因突變會降低血清IGF-1和IGF結(jié)合蛋白的水平，從而導(dǎo)致生長發(fā)育落后、骨齡延遲等。

4.利鈉肽受體B（NPR2）基因突變

C型利尿肽通過與NPR2結(jié)合，對骨骼生長發(fā)育起重要作用。

5.自身免疫

有 ISS的原因之一。對ISS患兒研究發(fā)現(xiàn)，患兒血清內(nèi)存在直接作用于生長激素分泌細(xì)胞的抗垂體抗體。Interferonα/β/γ、白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子和生長因子均能激活JAK/STAT信號通路（生長激素與受體結(jié)合后能夠啟動JAK/STAT信號通路，從而促進細(xì)胞的生長和增殖），并可能通過競爭此信號通路從而誘發(fā)ISS。

臨床表現(xiàn)1.身高低于同性別、同年齡、同地區(qū)、同種族正常參考值平均數(shù)-2SD（標(biāo)準(zhǔn)差）。出生時身長和體重正常，且身材勻稱。

2.無明顯的慢性器質(zhì)性疾?。ǜ?、腎、心、肺、內(nèi)分泌代謝病和骨骼發(fā)育障礙）。

3.無心理和嚴(yán)重情感障礙，攝食正常。

4.生長速率稍慢或正常，一般每年生長速率10μg/L。

3.血IGF-1、IGF-BP-3（胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3），正?；虻陀谡Ｖ怠?/p>

診斷1.詢問病史

包括患兒出生時的胎齡、娩出方式、身長和體重、有無窒息、畸形等情況；詢問母親的胎次、產(chǎn)次、妊娠及生產(chǎn)史，孕期健康狀況，曾患疾病，接觸風(fēng)疹史，飲酒、吸煙史，分娩產(chǎn)程及經(jīng)過，胎盤大小形狀和組織狀態(tài)，自然流產(chǎn)史等；家族中父母及所有成員的身高情況，父母的青春發(fā)育史等。

2.體格檢查

身體的測量方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，包括身高、體重、坐高、指距、頭圍、皮下脂肪厚度等。觀察患兒發(fā)育是否勻稱，頭面部、軀干、四肢有無特殊。肌肉的發(fā)育、肌張力，全身各器官尤其性器官及第二性征的檢查。

3.實驗室檢查

女孩身材矮小或有輕度畸形時應(yīng)做細(xì)胞染色體核型分析，以排除先天性卵巢發(fā)育不全。對內(nèi)分泌疾病或垂體性侏儒者應(yīng)檢查甲狀腺功能(FT3、FT4和TSH)和測定生長激素(各種刺激試驗)，測定血中IGH1、IGFBP3水平皆有助于判斷GH-IGF軸的功能。對疑為青春發(fā)育延遲性矮小及垂體功能障礙者可進行LHRH激發(fā)試驗和HCG激發(fā)試驗。

X線檢查包括骨齡和頭顱正、側(cè)位片。若患兒疑有骨骼病變時，應(yīng)進一步檢查脊柱、胸廓、上下肢，觀察骨骺的生長和骨密度等。

治療由于目前ISS病因尚不十分明確，所以至今仍無統(tǒng)一有效的治療方案。目前ISS的臨床治療主要涉及重組人生長激素（rhGH）、促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）及芳香化酶抑制劑等。

1.重組人生長激素

目前，雖然長期應(yīng)用生長激素治療ISS可提高最終身高已成為大多數(shù)臨床醫(yī)師的共識，但有關(guān)生長激素治療的有效性和安全性仍有爭議。國外多項研究顯示，rhGH能有效的增加ISS患兒的最終成人身高，并發(fā)現(xiàn)rhGH治療反應(yīng)呈明顯的劑量依賴性（大劑量優(yōu)于小劑量），且個體差異性大。所以ISS需要個體化治療，治療方案應(yīng)參考藥物的生物利用度及機體對rhGH的應(yīng)答敏感性等方面。研究結(jié)果顯示，ISS患兒rhGH治療4～7年，終身高改善3.5～7.5cm，較大劑量，較早治療對身高改善越好。

2.促性腺激素釋放激素

目前主要用于青春發(fā)育期的ISS患兒的治療，GnRHa可抑制第二性征的發(fā)育，延緩骨齡進展，從而維持身高增長潛力，達到提高最終身高的目的。但鑒于單用GnRHa對成年身高的改善作用有限且差異很大，并與用藥時間呈正相關(guān)，所以通常不推薦單獨應(yīng)用GnRHa治療ISS。有研究發(fā)現(xiàn)生長激素和GnRHa的聯(lián)合治療可以提高ISS患兒的最終成年身高，但由于聯(lián)合治療的費用較高，目前又缺乏有說服力的臨床研究，所以目前不作為推薦治療方案。

3.芳香化酶抑制劑

芳香化酶抑制劑主要通過抑制芳香化酶將雄烯二酮、睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮、雌二醇從而延緩骨骺最終融合，達到促線性生長的目的。理論上芳香化酶抑制劑單用或與生長激素聯(lián)用均可治療男童ISS，并有研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑可增加ISS男童的預(yù)測成年身高。另有研究提示部分ISS患兒應(yīng)用來曲唑治療可發(fā)生脊柱畸形。因目前缺乏大樣本、長期的臨床研究，本藥的有效性和安全性還有待證實。

預(yù)后重組人生長激素用于治療特發(fā)性矮小癥患兒后部分患兒身高增長，經(jīng)統(tǒng)計其成人期平均身高的增長值為5.2厘米，而治療的性價比仍不理想。在安全性方面，生長激素療法在短期內(nèi)證明是安全的，然而，由于關(guān)于長期療效的研究并無充分理由證明其安全性，因此其長期療效并不明確。因此生長激素治療特發(fā)性矮小癥患兒應(yīng)該慎重考慮。

預(yù)防1.保證睡眠，睡前不進食。

2.每天保證1小時的運動，以可耐受為原則。

3.防止肥胖，均衡營養(yǎng)，防止過多蛋白質(zhì)、油脂的攝入，適量攝入粗糧、纖維類食品。

4.防止性發(fā)育提前，少吃反季節(jié)的瓜果蔬菜，不食用保健品，慎重食用可能含有激素的食品或增強免疫力的藥物、食物。

5.關(guān)注患兒生長發(fā)育變化，及時就診。