[科普中國]-硝基呋喃類藥物

從1944年Dodd和Stillman 證實(shí)了硝基呋喃類化合物的抗菌作用以來, 5-硝基-2取代呋喃衍生物已發(fā)展為一類重要的抗感染藥物,也將具有此類結(jié)構(gòu)的藥物稱為硝基呋喃類藥物。該類藥物主要包括呋喃唑酮、呋喃妥因、呋喃西林等。由于呋喃唑酮的遺傳毒性和致癌作用，2005 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已禁止其在人類和動(dòng)物中使用。硝基呋喃類主要用于治療泌尿系感染、腸道細(xì)菌感染、皮膚創(chuàng)傷感染以及作為食品添加劑預(yù)防家禽腸道傳染病。但硝基雜環(huán)類化合物具有細(xì)胞誘變性、動(dòng)物致癌毒性已引起了臨床的高度重視。

常見藥物1呋喃妥因1.1藥物作用

為一強(qiáng)力抗菌劑和殺菌劑, 對(duì)泌尿系統(tǒng)的炎癥如腎孟腎炎、腎孟炎、膀朧炎、尿道炎以及陰道炎、前列腺炎等均有療效。呋喃妥因抗菌作用確切機(jī)制尚未完全清楚, 一般認(rèn)為是多重機(jī)制干預(yù)。其代謝產(chǎn)物黃素蛋白進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)引起復(fù)雜的多重反應(yīng)破壞細(xì)胞內(nèi)核糖體蛋白、呼吸、丙酮酸鹽代謝及其他大分子物質(zhì)等, 并直接介導(dǎo)破壞DNA 使DNA 鏈斷裂;通過抑制細(xì)菌體內(nèi)的多種酶, 干擾細(xì)菌體內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng), 主要抑制細(xì)菌的乙酰輔酶A 而阻斷其碳水化合物的代謝;可以破壞細(xì)菌壁形成細(xì)菌內(nèi)滲透壓改變, 共同參與下起到殺菌和抑制細(xì)菌繁殖的作用。呋喃妥因從腸道吸收在血清及身體組織內(nèi)并不能達(dá)到治療濃度。75 %快速經(jīng)肝臟代謝, 25%以原形從尿中排出, 呋喃妥因的消除半衰期為0 .5h -1h 。如果進(jìn)食時(shí)服用, 其生物利用度可提高大約40%, 同時(shí)可以減少胃腸道反應(yīng)。

1.2不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀。其確切的機(jī)制尚不清楚, 可能與其在尿路感染治療中的應(yīng)用有限、血藥濃度不高等有關(guān)。國內(nèi)外許多研究報(bào)道顯示呋喃妥因?qū)RSA 也非常敏感。澳大利亞不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)(ADRAC)1978年- 2001年共收到18例呋喃妥因引起的周圍神經(jīng)病, 其中15 例為老年婦女, 劑量為100mg/ d-400mg/d(平均250mg/ d)。出現(xiàn)周圍神經(jīng)病的用藥時(shí)間從3 周- >12 個(gè)月, 至2001 年8 月僅4 例患者恢復(fù)。也有認(rèn)為呋喃妥因在使用20g 以上時(shí)易發(fā)生軸索變性感覺神經(jīng)病, 停藥后癥狀可部分好轉(zhuǎn), GFR 小于12ml/ min 更易發(fā)生。當(dāng)前已經(jīng)有長期使用呋喃妥因治療引起間質(zhì)性肺炎而死亡的病例, 新西蘭不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心已收到呋喃妥因引起急性和慢性肺不良反應(yīng)的報(bào)告, 典型過敏反應(yīng)發(fā)生在用藥后1 周～2周, 慢性者可能發(fā)生在用藥6 個(gè)月以后, 多數(shù)發(fā)生在經(jīng)過一年或更長時(shí)間的呋喃妥因治療的老年女性。因此對(duì)長期使用呋喃妥因的患者, 應(yīng)監(jiān)視肺功能。 ADRAC 目前已收到576 份呋喃妥因的可疑不良反應(yīng)報(bào)告, 其中有142 份(占25%)是關(guān)于它對(duì)肺臟的影響。其中46 例長期使用呋喃妥因者, 經(jīng)胸部X 線檢查、CT掃描、組織活檢或尸檢可以確定有肺纖維化或間質(zhì)性肺炎。雖然早期糖皮質(zhì)激素治療可能有效, 但是當(dāng)前臨床上易被忽視, 如患者出現(xiàn)呼吸困難或咳嗽、超敏反應(yīng)、特殊的不適時(shí)需要及時(shí)處理。呋喃妥因?qū)Υ蠖鄶?shù)革蘭陽性和陰性菌如大腸埃希菌、腐生鏈球菌、腸球菌及變形桿菌有殺傷和抑制作用, 口服吸收好, 主要從小腸遠(yuǎn)端吸收, 排泄也快, 主要以原型從尿中排出, 有利于治療尿路感染。口服100 mg 后盡管血藥濃度峰值僅為1 mg/ L , 但尿中藥物濃度>32 mg/ L ,可持續(xù)至少4 h。James在體外對(duì)臨床分離的尿路感染病原體的最低抑菌濃度進(jìn)行檢測(cè), MIC