[科普中國]-大分子藥物

大分子藥物(macromolecules),也被稱為生物制品(biologics),是指應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。現(xiàn)在大分子藥物的發(fā)展越來越快。目前小分子藥物的年銷售是四五百億美元左右，而生物藥只有百來億，但預(yù)測到 2020 年左右，小分子藥物銷售會(huì)達(dá)到六百億的樣子，而生物藥會(huì)達(dá)到三百億，而到了本世紀(jì)中期，2050 年左右，這兩個(gè)分類將會(huì)持平，都會(huì)有六百億的樣子。上述數(shù)據(jù)也說明今后的幾十年內(nèi)，大分子藥物的市場占有率會(huì)越來越高。

定義大分子藥物(macromolecules),也被稱為生物制品(biologics),是指應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。

分類FDA將大分子藥物分為：疫苗、血液和血液制品、用于診斷和治療的變應(yīng)原提取物(如過敏疫苗注射劑)、用于移植的人體細(xì)胞和組織(如肌腱、韌帶和骨)、基因治療制劑、細(xì)胞治療制劑、以及檢測傳染性病原體的試劑。此外,細(xì)胞因子藥物(如AT-406)也是常見的大分子藥物之一。

作用機(jī)制大分子藥物的作用機(jī)制與一般藥物或小分子藥物不同，大分子藥物主要是通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)(如抗體)從而發(fā)揮其功效,在人體內(nèi)出現(xiàn)體液免疫、細(xì)胞免疫或細(xì)胞介導(dǎo)免疫。已成功上市的大分子藥物有曲妥單抗、賽尼哌、利妥昔單抗等。1

臨床常見大分子藥物生物大分子藥物：多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸。臨床上常開發(fā)成抗體及疫苗。

化學(xué)大分子藥物：非格司亭、培非格司亭等，常在器官移植等排異反應(yīng)中使用。

大分子藥物特點(diǎn)由于大分子藥物本身具有生物活性,其毒性作用往往與藥效相關(guān)，與小分子藥物相比,脫靶效應(yīng)較為少見。常見的有免疫原性、腎臟毒性等，單抗的免疫原性已經(jīng)逐漸減少。目前，大分子主要的毒性作用為腎臟毒性。目前認(rèn)為大分子藥物的腎臟毒性主要是由于大分子量造成的腎臟排泄困難，容易引起炎癥反應(yīng)。2

大分子藥物開發(fā)難題生物大分子藥物（包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸等）多用于治療腫瘤、艾滋病、心腦血管病、肝炎等重大疾病，被認(rèn)是為21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。目前在生物大分子藥物的使用方面仍存在亟待解決的難題與障礙：如難以穿透細(xì)胞膜、強(qiáng)免疫原性、難以有效地穿透實(shí)體瘤、形態(tài)學(xué)復(fù)雜（存在多晶型、多構(gòu)象和多尺度問題）、分離純化困難、穩(wěn)定性低等問題。

大分子藥物和小分子藥物的區(qū)別1.生物大分子藥物（包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸等）多用于治療腫瘤、艾滋病、心腦血管病、肝炎等重大疾病。

2.小分子藥物：通常是信號傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。

3.小分子的藥物多通過濃度梯度提供動(dòng)力被吸收,大分子的藥物則需要通過消化道上皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)予以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn).有些會(huì)被消化道分泌的消化酶分解的藥物則需要通過注射給藥.

大分子藥物的藥效相較于小分子往往更為顯著,例如英利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)以及依那西普(etanercept)可以直接結(jié)合腫瘤壞死因子α(TNFα),通過與TNF-α結(jié)合可以更加有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他炎癥疾病。3

發(fā)展現(xiàn)狀近年美、英、法、日的一些生物技術(shù)公司和制藥公司均積極在基因工程、單克隆抗體、生長因子、重組疫苗等方面。進(jìn)行了大量的研究，主要用于治療AlDs、冠心病、癌癥，多發(fā)性硬化癥、血友病、丙肝、囊性纖維變性．自身免疫性疾?。鞴僖浦惨约昂币姷倪z傳疾病等等，有的已進(jìn)人臨床和申請F(tuán)DA評估。現(xiàn)在，大分子藥物的研發(fā)模式已經(jīng)由傳統(tǒng)的新藥創(chuàng)制開發(fā)模式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榘ㄋ幬飩魉拖到y(tǒng)（drugdeliverysystem；DDS）齊頭并進(jìn)的創(chuàng)新模式。美國FDA批準(zhǔn)的新藥成品中，約一半屬創(chuàng)新型藥物傳送系統(tǒng)制劑。4

前景現(xiàn)在大分子藥物的發(fā)展越來越快。目前小分子藥物的年銷售是四五百億美元左右，而生物藥只有百來億，但預(yù)測到2020年左右，小分子藥物銷售會(huì)達(dá)到六百億的樣子，而生物藥會(huì)達(dá)到三百億，而到了本世紀(jì)中期，2050年左右，這兩個(gè)分類將會(huì)持平，都會(huì)有六百億的樣子。上述數(shù)據(jù)也說明今后的幾十年內(nèi)，大分子藥物的市場占有率會(huì)越來越高。5