出現(xiàn)心理問題？抑郁了？可能是腸道微生物在作怪！

近年來，腸道微生物的研究熱度居高不下，有關腸-腦軸的研究層出不窮。

你可能會問，腸和大腦還有關系？

沒錯！

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間具有密切的聯(lián)系。

不僅如此，更有意思的是，腸道微生物與心理健康也有關系。

最近，比利時魯汶大學Jeroen Raes教授團隊在《Nature Microbiology》雜志發(fā)表研究，首次對腸道菌群與心理健康之間的關系進行大規(guī)模人群研究，揭示了與心理健康以及抑郁癥相關的特定腸道微生物，使得腸道微生物與心理健康之間的聯(lián)系更有說服力。

Jeroen Raes教授基于他們創(chuàng)建的比利時弗蘭德腸道菌群計劃FGFP (Flemish Gut Flora Project, n=1054) 隊列展開研究，并在荷蘭人深度生命線LLD（Dutch LifeLines DEEP）隊列的1063人群中進行驗證。

首先使用RAND-36健康生活質量調查表對隊列中志愿者的生活質量（quality of life，QoL）進行調查和統(tǒng)計。該調查表是目前應用最廣泛的生活質量調查表（表1），包含4個心理方面和4個生理方面的內容：情緒健康問題引起的角色限制、社會功能、情感福祉、活力、身體機能、身體健康造成的角色限制、身體疼痛和一般健康感知。分值越高，代表健康狀況越好。對抑郁癥患者，無論是否接受過抗抑郁治療，RAND-36評分均顯著低于健康人，同時還包括性別、年齡、胃腸道疾病及抑郁等相關指標。

研究人員進一步收集隊列中志愿者的糞便樣本，利用基于距離的冗余分析（distance-based redundancy analysis ，dbRDA)，屬級別的Aitchison距離，對隊列人群的微生物組成差異和QoL進行分析，發(fā)現(xiàn)腸道微生物組成確實與生活質量之間存在關聯(lián)。

擬合RAND分值與菌群豐度之間的廣義線性模型，同時剔除人體測量學和腸道協(xié)變量貢獻，研究人員篩選出10個與生活質量顯著相關的屬。

進一步通過LLD隊列驗證，發(fā)現(xiàn)高豐度的糞桿菌屬（Faecalibacterium）和糞球菌屬（Coprococcus）細菌與高生活質量相關，與之相反，高豐度的黃桿菌屬（Flavonifractor）與低生活質量相關。

說到心理問題，不得不提抑郁癥，抑郁癥是工業(yè)化社會中最普遍的心理障礙，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。

Jeroen Raes教授研究的FGFP隊列中，1054 名參試者中有 173 人被診斷出患有抑郁癥，并且可以解釋0.13％的微生物組成變異（圖1a）。研究人員篩選出4個與抑郁癥患者/接受抗抑郁治療顯著相關的屬（圖1c）。分析發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥的使用是重要混淆因素，會影響腸道菌群的構成和豐度。研究人員進一步排除藥物影響，最終發(fā)現(xiàn)，無論抗抑郁藥使用與否，糞球菌屬（Coprococcus）和小桿菌屬（Dialister）細菌在抑郁癥患者中均呈現(xiàn)顯著減少趨勢，該結論在LLD隊列中也得到證實。

我們知道，根據(jù)腸道微生物群落構成的差異，可以對我們的腸道進行分型，也就是“腸型”，主要分為：

（1）擬桿菌腸型(bacteroides)：加速碳水化合物酵化，釋放氫和二氧化碳；

（2）普雷沃菌腸型(prevotella)：蛋白降解能力最強；

（3）瘤胃球菌腸型(ruminococus)：纖維素降解，促進消化。

這一概念便是由Raes教授提出的，根據(jù)擬桿菌型腸型的差異，他進一步將擬桿菌型拆分為I型和II型。

你可能會問，難道腸型與心理健康之間也有關聯(lián)？沒錯！Raes教授的研究證實了這一點。

他們發(fā)現(xiàn)，QoL評分在不同的腸型分布不均，不同于其他腸型，擬桿菌腸型II亞型與低生活質量顯著相關（圖2a），且是抑郁癥患者與健康人之間唯一出現(xiàn)差異的腸型。擬桿菌腸型II亞型總體微生物載量很低，是最接近克羅恩?。ㄑ装Y性腸病的一種）患者腸道菌群組成的一種腸型。

不僅如此，研究人員還開發(fā)了一個基于模塊的分析框架，能夠研究除分類學之外的微生物群-腸-腦之間的相互作用，描述微生物途徑（代謝化合物）與神經(jīng)系統(tǒng)之間的關聯(lián)。研究人員將這些數(shù)據(jù)整合成第一個腸道微生物神經(jīng)活性物質目錄，幫助識別哪些腸道微生物參與產(chǎn)生、修飾或降解這些物質，還可以識別影響心理健康狀況的微生物以及可能涉及的機制。

總體來說，該研究為腸道微生物與心理健康之間存在聯(lián)系提供了更加有力的證據(jù)，使我們對于腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)、心理健康之間關系的認識更近一步。但該項研究屬于相關性研究，尚不能確定腸道微生物到底在心理健康乃至抑郁癥中發(fā)揮多大作用，具體的因果關系以及如何指導臨床實踐，未來還有很長的路要走。

可借鑒之處

1

首次對腸道菌群和心理健康之間的關系進行了大規(guī)模人群水平研究，并且充分考慮了抗抑郁藥物的使用對腸道微生物構成和豐度的影響。研究結果明確了腸道菌群與心理健康之間的相關性，揭示了與心理健康以及抑郁癥相關的特定腸道微生物，并且發(fā)現(xiàn)許多腸道菌群可以產(chǎn)生影響包括情緒在內的神經(jīng)活性的物質，使得我們對于腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)、心理健康之間的認識更近了一步。

2

該研究整合形成了第一個腸道微生物神經(jīng)活性物質目錄，可以幫助識別哪些腸道微生物參與產(chǎn)生、修飾或是降解這些物質，識別影響心理健康狀況的微生物以及可能涉及的機制，是追蹤微生物依賴其產(chǎn)生的化學物質影響人類情緒的第一次真正意義上的研究。明確腸道菌群與精神神經(jīng)的關系，可能有助于產(chǎn)生精神神經(jīng)疾病的新療法，腸道菌群檢測可能會幫助臨床醫(yī)生進行更好的診斷和治療。

局限性

1

該項研究為相關性分析，無法證明腸道菌群與心理健康和抑郁癥發(fā)生的因果關系，未來仍需深入研究。

2

尚不能確定腸道微生物到底在心理健康和抑郁癥中發(fā)揮多大作用，如何應用到臨床還有很長的路要走。單純補充益生菌可能無法達到很好的效果，整體改善腸道微生物平衡可能是最好的途徑。

本期關鍵詞

腸道微生物和宏基因組學

腸道微生物指動物腸道中存在的數(shù)量龐大的微生物，這群微生物依靠動物的腸道生活，同時幫助寄主完成多種生理生化功能。腸道不僅是人體消化吸收的重要場所，同時也是最大的免疫器官，在維持正常免疫防御功能中發(fā)揮著極其重要的作用。人體腸道為微生物提供了良好的棲息環(huán)境，成人腸道內的微生物數(shù)量高達1014個，接近人體體細胞數(shù)量的10倍，質量達到1.2 kg，接近人體肝臟的質量；其包含的基因數(shù)目約為330萬個，是人類基因數(shù)量的150倍，具有人體自身不具備的代謝功能。

宏基因組學（Metagenomics）又叫元基因組學，是在微生物基因組學的基礎上發(fā)展起來的一種研究微生物多樣性、開發(fā)新的生理活性物質（或獲得新基因）的新理念和新方法。直接從環(huán)境樣品中提取全部微生物DNA，構建宏基因組文庫，利用基因組學的研究策略，研究環(huán)境樣品所包含的全部微生物遺傳組成及群落功能。

自然環(huán)境中 99%的微生物在實驗室環(huán)境下不可培養(yǎng)，無法分離或共存。所以，基于實驗室培養(yǎng)的傳統(tǒng)研究模式只能了解約1%的微生物，大量微生物信息無法獲得。宏基因組學研究脫離了傳統(tǒng)培養(yǎng)模式的束縛，一方面可以探討各種環(huán)境下微生物之間相互作用和微生物與周圍環(huán)境間相互影響的規(guī)律，更加客觀、全面地認識微生物世界，發(fā)現(xiàn)潛在未知物種；另一方面可以篩選功能基因，開發(fā)所需的功能蛋白。

參考文獻

1. Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression [J]. Nature Microbiology, 2019: 1.

2. Gevers D, Kugathasan S, Denson L A, et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease [J]. Cell host & microbe, 2014, 15(3): 382-392.

3. Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder [J]. Brain, behavior, and immunity, 2015, 48: 186-194.

4. ArumugamM, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome [J].Nature, 2011, 473(7346): 174-180.

5. VandeputteD, Kathagen G, D’hoe K, et al. Quantitative microbiome profiling links gutcommunity variation to microbial load [J]. Nature, 2017, 551(7681): 507.

本期嘉賓

賈鑫淼

博士，生物信息學，北京協(xié)和醫(yī)院-中心實驗室-統(tǒng)計與生信平臺。

北京協(xié)和醫(yī)院-中心實驗室-統(tǒng)計與生信平臺基于循證醫(yī)學、醫(yī)學統(tǒng)計學、臨床流行病學、生物信息學理論與前沿技術，在院內外開展方法學咨詢服務與大數(shù)據(jù)分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后多角度開展臨床研究，為疾病預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據(jù)支持，促進轉化醫(yī)學發(fā)展與科研成果轉化。

歡迎有興趣的同道與我們聯(lián)系，聯(lián)系方式：pumchstat@126.com。

欄目策劃

吳志宏

北京協(xié)和醫(yī)院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫(yī)學工程高精尖中心學術委員會委員、醫(yī)工整合聯(lián)盟副理事長、中華醫(yī)學會骨科分會基礎學組委員。

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