[科普中國(guó)]-生殖毒性

生殖毒性研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖菫榱私沂疽环N或多種活性物質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物生殖功能的任何影響, 是藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。在藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程中, 生殖毒性研究的目的是通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)考察受試物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖功能和發(fā)育過(guò)程的影響, 預(yù)測(cè)其可能產(chǎn)生的對(duì)生殖細(xì)胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機(jī)能的不良影響, 以及對(duì)子代胚胎–胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。

研究?jī)?nèi)容生殖毒性需要考察隊(duì)動(dòng)物成年期和從受孕到幼仔性成熟的發(fā)育各階段的給藥影響，測(cè)定出給藥所致的速發(fā)和遲發(fā)效應(yīng)，其觀察應(yīng)持續(xù)一個(gè)完整的生命周期，即從某一代的受孕到其下一代受孕的時(shí)間周期。通常將生命周期分成以下幾個(gè)階段:A從交配前到受孕 (成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育和成熟、交配行為、受精) ;B從受孕到著床 (成年雌性生殖功能、著床前發(fā)育、著床) ;C從著床到硬腭閉合 (成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)育、主要器官形成) ;D從硬腭閉合到妊娠終止 (成年雌性生殖功能、胎仔發(fā)育和生長(zhǎng)、器官發(fā)育和生長(zhǎng)) ;E從出生到離乳 (成年雌性生殖功能、幼仔對(duì)宮外生活的適應(yīng)性、離乳前發(fā)育和生長(zhǎng)) ;F從離乳到性成熟 (離乳后發(fā)育和生長(zhǎng)、獨(dú)立生活的適應(yīng)能力、達(dá)到性成熟的情況) 。1

我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則我國(guó)現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定, 對(duì)用于育齡人群的藥物, 應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素對(duì)生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià), 必要時(shí)提供生殖毒性研究資料;CDE于2006年起草了《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》, 并于2012年正式頒布。指導(dǎo)原則詳細(xì)闡述動(dòng)物、給藥劑量、給藥方法、試驗(yàn)方案選擇的基本原則, 并介紹一些常用的試驗(yàn)方案, 對(duì)所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及評(píng)價(jià)要求, 以及所涉及的科學(xué)原理與背景。2

給藥的總體考慮給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑相似, 給藥次數(shù)通常為每天一次, 至少設(shè)3個(gè)劑量組用以明確劑量–反應(yīng)關(guān)系, 可選擇與重復(fù)給藥毒性研究相似的劑量。通常期望高劑量應(yīng)該出現(xiàn)一些輕微的母體毒性反應(yīng), 限制生殖毒性試驗(yàn)給藥高劑量值的因素主要包括: (1) 體質(zhì)量增長(zhǎng)的減緩; (2) 體質(zhì)量增長(zhǎng)的加快, 尤其是該變化與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制失調(diào)有關(guān)時(shí); (3) 特殊的靶器官毒性; (4) 血液學(xué)、臨床生化檢查; (5) 放大的藥理作用, 該作用不一定表現(xiàn)為明顯的臨床反應(yīng); (6) 受試物的理化性質(zhì)或給藥劑型, 以及給藥途徑, 可能限制實(shí)際的給藥量。在大多數(shù)情況下, 1 g/ (kg·d) 為最大給藥限量; (7) 動(dòng)力學(xué)研究對(duì)確定低毒化合物高劑量給藥時(shí)的全身暴露情況是有幫助的, 若劑量的增加并不導(dǎo)致血漿或組織中濃度的升高, 劑量增加的意義就很小; (9) 預(yù)試驗(yàn)中胚胎–胎仔死亡率的明顯增加。1

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

胡芳碧 - 副教授 - 西南大學(xué)