[科普中國]-分子對接

分子對接是通過受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來進行藥物設(shè)計的方法。主要研究分子間(如配體和受體)相互作用,并預(yù)測其結(jié)合模式和親合力的一種理論模擬方法.近年來,分子對接方法已成為計算機輔助藥物研究領(lǐng)域的一項重要技術(shù)。

歷史分子對接這一想法的歷史可以追溯到19世紀(jì)提出的受體學(xué)說，F(xiàn)isher提出的受體學(xué)說認(rèn)為，藥物與體內(nèi)的蛋白質(zhì)大分子即受體會發(fā)生類似鑰匙與鎖的識別關(guān)系，這種識別關(guān)系主要依賴兩者的空間匹配。隨著受體學(xué)說的發(fā)展，人們對生理活性分子與生物分子的相互作用有了更加深刻的認(rèn)識，從基于空間匹配的剛性模型逐漸發(fā)展成為基于空間匹配和能量匹配的柔性模型。模型的優(yōu)化使通過計算模擬分子間相互作用的設(shè)想更容易實現(xiàn)。另一方面，計算機和計算科學(xué)的迅速發(fā)展又使得人們能夠處理大量數(shù)據(jù)，這兩方面的因素共同促成了分子對接方法的出現(xiàn)。

早期的分子對接方法用分子力學(xué)方法或者量子化學(xué)方法計算小分子之間分子識別，在一些分子模擬軟件包中也含有分子對接的模塊。但是由于算法和計算機處理能力的限制，早期的對接方法較難處理含有大分子的分子對接過程。

1995年由Accelrys公司開發(fā)的計算化學(xué)軟件Affinity上市，這是第一個可以進行有大分子參與的商業(yè)化分子對接軟件，此后，商業(yè)化和免費的分子對接軟件層出不窮?，F(xiàn)在應(yīng)用中的分子對接軟件涵蓋了剛性對接、半柔性對接、柔性對接等各種對接方法，在能量優(yōu)化方面則使用了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遺傳算法、模擬退火、禁忌搜索、局部搜索等各種方法，目前的分子對接方法是研究小分子與大分子相互作用模式、生物大分子間識別、分子自組裝、超分子結(jié)構(gòu)等課題的常用方法之一。1

原理與方法分子對接方法的兩大課題是分子之間的空間識別和能量識別。空間匹配是分子間發(fā)生相互作用的基礎(chǔ)，能量匹配是分子間保持穩(wěn)定結(jié)合的基礎(chǔ)。對于幾何匹配的計算，通常采用格點計算、片斷生長等方法，能量計算則使用模擬退火、遺傳算法等方法。

各種分子對接方法對體系均有一定的簡化，根據(jù)簡化的程度和方式，可以將分子對接方法分為三類。

剛性對接：剛性對接方法在計算過程中，參與對接的分子構(gòu)像不發(fā)生變化，僅改變分子的空間位置與姿態(tài)，剛性對接方法的簡化程度最高，計算量相對較小，適合于處理大分子之間的對接。

半柔性對接：半柔性對接方法允許對接過程中小分子構(gòu)像發(fā)生一定程度的變化，但通常會固定大分子的構(gòu)像，另外小分子構(gòu)像的調(diào)整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非關(guān)鍵部位的鍵長、鍵角等，半柔性對接方法兼顧計算量與模型的預(yù)測能力，是應(yīng)用比較廣泛的對接方法之一。

柔性對接：柔性對接方法在對接過程中允許研究體系的構(gòu)像發(fā)生自由變化，由于變量隨著體系的原子數(shù)呈幾何級數(shù)增長，因此柔性對接方法的計算量非常大，消耗計算機時很多，適合精確考察分子間識別情況。1

主要分子對接軟件DOCKDock是目前應(yīng)用最廣泛的分子對接軟件之一，由Kuntz課題組開發(fā)。Dock應(yīng)用半柔性對接方法，固定小分子的鍵長和鍵角，將小分子配體拆分成若干剛性片斷，根據(jù)受體表面的幾何性質(zhì)，將小分子的剛性片斷重新組合，進行構(gòu)像搜索。在能量計算方面，Dock考慮了靜電相互作用、范德華力等非鍵相互作用，在進行構(gòu)像搜索的過程中搜索體系勢能面。最終軟件以能量評分和原子接觸罰分之和作為對接結(jié)果的評價依據(jù)。

AutoDockAutodock是另外一個應(yīng)用廣泛的分子對接程序，由Olson科研組開發(fā)。AutoDock應(yīng)用半柔性對接方法，允許小分子的構(gòu)像發(fā)生變化，以結(jié)合自由能作為評價對接結(jié)果的依據(jù)。自從AutoDock3.0版本以后，對能量的優(yōu)化采用拉馬克遺傳算法(LGA)，LGA將遺傳算法與局部搜索方法相結(jié)合，以遺傳算法迅速搜索勢能面，用局部搜索方法對勢能面進行精細(xì)的優(yōu)化。1

FlexXFlexX是德國國家信息技術(shù)研究中心生物信息學(xué)算法和科學(xué)計算研究室開發(fā)的分子對接軟件，目前已經(jīng)作為分子設(shè)計軟件包BioSolveIT LeadIT的一個模塊實現(xiàn)商業(yè)化。FlexX使用碎片生長的方法尋找最佳構(gòu)像，根據(jù)對接自由能的數(shù)值選擇最佳構(gòu)像。FlexX程序?qū)铀俣瓤煨矢?，可以用于小分子?shù)據(jù)庫的虛擬篩選。2

本詞條內(nèi)容貢獻者為:

曹慧慧 - 副教授 - 中國礦業(yè)大學(xué)