第四例艾滋病治愈案例出現(xiàn)，根治艾滋病的春天到了嗎？

出品：科普中國

作者：李雷

監(jiān)制：中國科普博覽

最近在第24屆國際艾滋病大會（AIDS 2022）上，研究人員宣布了一個新消息，一名艾滋病患者在經(jīng)過干細胞移植后，實現(xiàn)了艾滋病長期緩解。

算上這一例，到目前，人類已經(jīng)實現(xiàn)了4例艾滋病患者的“治愈”，這對于艾滋病這種曾被譽為“不治之癥”的疾病來說，可謂曙光，那么是不是意味著所有艾滋病都可以進行治愈了？

紅絲帶 圖片來源：wikipedia

在回答這個問題之前，我們先要了解下截至目前為止的4例艾滋病患者情況，他們的共同之處能夠為我們提供答案。

一、4例艾滋病“治愈者”

2008年11月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了一篇轟動性研究，在該文章中，報道了來自柏林的一名患者，該患者同時患有艾滋病和白血病，為了治療白血病，在接受了特殊干細胞移植手術后，兩種疾病均被治愈，而且在隨后的2年內(nèi)，在沒有服用抗逆轉錄病毒藥物（針對艾滋病的藥物）情況下，他體內(nèi)也沒有檢測出HIV病毒[1]。

患者體內(nèi)的HIV病毒RNA濃度隨時間變化 圖片來源：參考文獻[1]

該文章一出，可謂石破天驚，因為這是人類歷史上首次報道“治愈”了艾滋病，而在這之前，我們認為艾滋病是無法徹底治愈的，只能依靠藥物來進行抑制和維持，因此這名病人還被專門稱為“柏林病人”。

而在這之后，漫長的歲月里，我們再也沒看到過新的案例，直到2020年，醫(yī)學期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇新研究，這次是一名來自英國的男性患者，被稱為“倫敦病人”，該患者同樣也患有艾滋病和白血病，在進行干細胞移植后，同樣把艾滋病和白血病都治愈了[2]。

2年后的2022年2月，來自美國的研究人員報告了第三例被“治愈”的艾滋病患者：“紐約病人”。該患者與前二者一樣，同時患有艾滋病和白血病，在進行了臍帶血移植后，艾滋病和白血病同時消失。

如今，短短的5個月后，第4例病人被治愈了，這例病人也是艾滋病和白血病雙重患者，在進行了干細胞移植后，同時治愈了這兩種疾病。

我們可以看到，從2008到2020再到2022，“治愈”案例出現(xiàn)的頻率越來越高，這背后到底有什么秘訣呢？

二、4例“幸運兒”的巧合？

相信你看完上述4例艾滋病被治愈的情況，第一時間找出的共同點是：艾滋病+白血病的雙重患者，他們都是先感染得了艾滋病，又罹患了白血病，但是這種雪上加霜的情形，卻是山重水復疑無路，柳暗花明又一村，給了他們一個新的治愈機會。

再進一步細看，他們都進行了移植，有的進行了特殊干細胞移植，有的是臍帶血移植，但是共同點是：它們都是干細胞。

這似乎就是他們“治愈”艾滋病的秘密所在，為什么會如此？

秘訣就藏在艾滋病以及白血病干細胞移植的機制中。

三、艾滋病和白血病治療的協(xié)同秘訣

艾滋病，是一種讓人聞之色變的傳染病，被稱為20世紀的瘟疫，其本身是由人類免疫缺陷病毒（human immune deficiency virus，HIV）感染引發(fā)的，這種疾病就被叫做獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome)，簡稱AIDS，音譯就是艾滋。

從它的名字中，我們就可以基本上掌握其致病的特點，那就是感染后會使得人的免疫變?nèi)?，這也是艾滋病的重要特征之一，本質上是因為HIV病毒進入人體后，主要攻擊人體的免疫系統(tǒng)。但免疫系統(tǒng)是我們?nèi)梭w的基本保障系統(tǒng)，它能夠識別異物、病原體以及自身病變或老化的細胞組織，從而起到生理防御、自身穩(wěn)定以及免疫監(jiān)視的功能。一旦免疫系統(tǒng)因受到攻擊而功能減弱，那么我們就會面臨許多疾病的危害，從比較輕微的異物過敏，到病原體感染，再到更加嚴重的癌癥都有可能出現(xiàn)。艾滋病患者死亡的原因也大多因為這些疾病。

HIV病毒（綠色）從淋巴細胞中出來，圖片來源：wikipedia

白血病，則是一種血液疾病，是人體的白細胞因為種種原因發(fā)生變異后，開始增殖失控、分化障礙以及凋亡受阻，最后導致白細胞失控后惡性增殖，最后影響了人體的造血功能并損害人體的器官，所以白血病也往往被稱為“血癌”。

相較于正常人體血液（左），白血病患者體內(nèi)白細胞增多（右）圖片來源：wikipedia

這二者看起來風馬牛不相及，但是有一個共同點，那就是都是針對免疫系統(tǒng)，艾滋病是針對免疫細胞，而白血病的白細胞本身也是免疫細胞，這個共同點恰恰成就了治愈艾滋病和白血病的契機。

對于艾滋病，我們目前還沒有治愈辦法，但是對于白血病，我們還是積累了不少的經(jīng)驗，其中最典型的徹底根治白血病的辦法就是：造血干細胞移植。

白血病是人體的血液白細胞出現(xiàn)了問題，而和人體其他許多器官不大一樣，人體的血液是一種能源源不斷再生的成分，其根源在于人體存在一種特殊的干細胞，那就是造血干細胞。人體本來有許多種干細胞，它們具有增殖和分化潛能，也就是既能夠不斷復制自己，又能夠分化成為功能細胞，我們?nèi)梭w最終能夠形成如此復雜多樣的組織結構，干細胞居功至偉。不過，在出生后，絕大多數(shù)干細胞逐步失去干性，也就是沒法再進行分化了。而造血干細胞卻是罕見的可以維持干性源源不斷分化的，從而源源不斷的為我們生成血液中各種成分，

所以面對血液出現(xiàn)的問題，可以采用從根源解決的辦法，那就是直接移植干細胞來更換整套造血系統(tǒng)，這樣就徹底解決了白血病。由于造血干細胞往往存在于人體的骨髓中，因此造血干細胞移植也往往被稱為骨髓移植，臍帶血作為富含干細胞的成分，自然也擁有造血干細胞。

造血干細胞分化示意圖 圖片來源：wikipedia

這一移植，可不僅僅是解決了白血病的造血問題，它還改變了人體的免疫。因為我們的免疫細胞基本也是從造血干細胞中生成并不斷分化形成的，而艾滋病最嚴重的問題之一就是免疫細胞被HIV病毒攻陷從而導致免疫缺陷，這樣更換造血干細胞后，相當于過去被感染的免疫細胞也一并被更新了。正因為如此，這幾位“雙重不幸者”反而變成了“幸運兒”。

我們來捋一捋這個邏輯。

1.人體的免疫細胞主要來自于造血干細胞。

2.艾滋病攻擊免疫細胞，白血病中免疫細胞惡性增殖。

3.移植干細胞后，恢復正常的造血功能，免疫細胞恢復正常，艾滋病中受損的免疫細胞由新的造血系統(tǒng)重新生成，于是得以治愈。

四、CCR5Δ32發(fā)威

不過，估計你看到這里，一定意識到，這里有個bug，那就是，艾滋病毒既然可以攻擊免疫系統(tǒng)，哪怕是更換了造血系統(tǒng)，產(chǎn)生了新的免疫細胞，艾滋病毒依然可以繼續(xù)攻擊這些免疫細胞從而形成新的感染?。慨吘垢鼡Q骨髓可不能徹底清除人體的艾滋病毒啊。

那到底還有什么隱藏的要素呢？

其秘訣就在于這種特殊的造血干細胞來源。

其實早在上世紀，人們就觀察到了一種現(xiàn)象，那就是，艾滋病面前竟然不是人人平等，有一些人，他們患艾滋病的概率要比正常人低很多。進一步的科學研究終于解開了這種神奇現(xiàn)象背后的原因，這些人擁有一種獨特的基因變異，CCR5Δ32[3]。

CCR5結構 圖片來源：wikipedia

為什么這個變異會導致他們不容易得艾滋病呢？這就不得不提一下艾滋病感染的機制。

CCR5是一種白細胞表面的受體蛋白，本身在機體內(nèi)承擔免疫作用。不過當HIV-1入侵細胞的時候，CCR5作為其趨化因子受體之一而幫助HIV-1進入宿主靶向細胞，從而引發(fā)感染，于是CCR5就成了HIV-1感染的幫兇。但是有些人體內(nèi)的CCR5基因發(fā)生了變異，產(chǎn)生了Delta 32 突變，導致了CCR5基因不能完整表達，結果導致HIV-1缺乏幫兇而難以進入到細胞中，自然也沒法感染了。

HIV-1型病毒通過CD4和CCR5進入免疫細胞的過程 圖片來源：wikipedia

事實上，這四例病人接受的干細胞供體，無一例外都是含有CCR5Δ32的，這正是他們在干細胞移植后新生成的免疫系統(tǒng)可以抵御艾滋病毒攻擊的核心因素。

作為對比，曾經(jīng)也有同時患有艾滋病和白血病的波士頓病人，移植的是普通的造血干細胞了，結果在治療后，艾滋病毒依然沒有被徹底清除。

五、艾滋病治愈的春天來了嗎？

其實談論這個尚早。

我們目前對于這些“治愈”患者的機制猜測是，我們在治療他們白血病的同時，由于更換了他的造血系統(tǒng)，相當于免疫細胞也被更新了，而新的免疫細胞由于含有CCR5Δ32變異，可以免于HIV的攻擊感染，從而也治愈了艾滋病。但是，到目前，一共才4例“治愈”者，樣本量太少，所以還是很難確定我們目前的治療機制是完全正確的。

而且，是否治愈，是需要打上引號的，因為這些病例治愈時間太短，事實上包括研究文獻里，也只是指出經(jīng)過一段時間，并沒有檢出HIV或者HIV低于一定的標準，而真正要確定他們身體中的HIV病毒是否被徹底清除，還需要時間的考驗。

即便假定我們的機制猜測是正確的，那么還有一些問題尚待解決。

1．HIV徹底清除難度極大

雖然目前報道這四例患者體內(nèi)檢測出的HIV活病毒基本沒有了，但是并不能說徹底清除了HIV痕跡，因為HIV還有一個特殊的能力，那就是它們可以整合到人體自身的基因組上達到長久的留存[4]。

2．造血干細胞移植風險依然不低

盡管造血干細胞移植已經(jīng)成為治療白血病的重要途徑，但實踐中卻沒那么輕松。一方面，造血干細胞的配型非常復雜，不僅比血液配型復雜，而且還面臨供體嚴重不足的情況，尤其是目前4例病人還需要的是特殊的CCR5Δ32變異造血干細胞，就更是稀有了。

即便有幸得到了供體，在實際移植中也是非常危險的操作，造血干細胞移植中容易出現(xiàn)多器官并發(fā)癥，比如移植中骨髓空缺期的嚴重感染以及移植后的排斥風險，因此實際上除非是迫不得已，很少有人進行骨髓移植。

3. CCR5Δ32變異是否徹底有效也是個問題

CCR5基因可不是專門的能抵抗艾滋病毒的基因，它對于免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)都有作用。而且，即便是對于艾滋病來說，CCR5也并不是其唯一受體，比如CXCR4同樣也是HIV受體。CCR5Δ32主要是針對的HIV-1的R5-strain，但艾滋病病毒還有許多其它類型的毒株，CCR5Δ32是無法抵御它們的。而且HIV甚至能夠繞開CCR5和CXCR4進行感染，因此即便是天然擁有CCR5Δ32的人群，也不是對HIV徹底絕緣的。

正因為如此，我們對于目前的“治愈”還是抱著謹慎的態(tài)度，對于大多數(shù)HIV患者來說，按時服用相應的藥物依然是目前最佳的選擇。而對于更廣大的未感染HIV群體來說，我們依然要做好防護，避免不潔性行為，遠離毒品，不和他人共用注射器等。

參考文獻：

[1]Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(7): 692-698.

[2]Gupta R K, Peppa D, Hill A L, et al. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report[J]. The Lancet HIV, 2020, 7(5): e340-e347.

[3]Novembre J, Galvani A P, Slatkin M. The geographic spread of the CCR5 Δ32 HIV-resistance allele[J]. PLoS biology, 2005, 3(11): e339.

[4]Cohn L B, Silva I T, Oliveira T Y, et al. HIV-1 integration landscape during latent and active infection[J]. Cell, 2015, 160(3): 420-432.