那些影響我們基因的微生物

我們的基因型和表型并不是完全由我們自己的基因決定的，而可能由其他生物的基因共同決定。

撰文 | 顧舒晨（浙江大學生命科學研究院青年研究員）

沒有人是一座孤島，從出生之日起你就與微生物群落密不可分。在我們體內(nèi)共生著數(shù)以萬億計的微生物群落，它們包括細菌、真菌和病毒，寄生在我們的皮膚、生殖器、口腔和消化道等部位。實際上，人體細胞并不是人體內(nèi)數(shù)量最多的細胞，共生微生物的數(shù)量遠遠超過人體細胞的數(shù)量[1]，其中腸道微生物約占人體微生物總重的80%。它們是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，一個龐大的社會，幫助人體塑造了消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等身體部位，造福人類。但共生的微生物仍然可以自成一體，為了拓展自己的利益，在生存和演化的戰(zhàn)場上彼此合作和競爭。它們可以是我們的合作伙伴，但不一定總是我們的朋友。即使在最和諧的共生關系中，也會有沖突、自私和背叛。

圖1. 我們所處在的微生物宇宙。 | 圖片來源：Nature

在共生菌最多的腸道中，微生物能夠輕易地在益生與致病之間切換角色?，F(xiàn)在已有許多疾病被認為是受到腸道微生物群的影響，例如癌癥、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥和自閉癥譜系障礙等。此外有些腸道微生物還會影響一些藥物的作用[2]。不管是在細胞數(shù)量上，還是擁有的編碼蛋白質(zhì)的基因數(shù)量上，寄生在人體的微生物群落都超過人體本身。現(xiàn)在，科學家們正在思考：掌控人體的，除了我們自己，是否還有共生微生物？近日，Nature刊登的兩篇最新研究揭開了腸道微生物控制人體的部分秘密。

2020年2月26日在Nature上線的文章Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations中，加州大學圣地亞哥分校的Pieter Dorrestein博士和Robert Quinn博士的研究團隊創(chuàng)建了有史以來第一張小鼠全器官的分子化合物圖譜，以及它們被微生物修飾的方式。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)微生物控制著小鼠體內(nèi)膽汁酸的多種新型氨基酸修飾結構，這些新型結構也存在于人體中[3]。

研究人員對小鼠的29個不同器官的96個部位上768個樣品進行了分析，它們分別來自4只無菌小鼠和4只具有正常微生物（SPF）的小鼠。利用質(zhì)譜信息學的方法，研究人員標記出每只小鼠器官中的非活性分子，并將得到的數(shù)據(jù)與GNPS數(shù)據(jù)庫（由Dorrestein和合作者開發(fā)的質(zhì)譜庫）中的參考結構進行比較。最終，研究人員在有微生物和沒有微生物的小鼠體內(nèi)分別獲得了分子圖譜。對比圖譜后發(fā)現(xiàn)，多達70％的小鼠腸道化學成分是由其腸道微生物組決定的。即使在遠端器官，例如子宮或大腦中，帶有腸道微生物的小鼠中也約有20％的分子與無菌小鼠不同 (圖2) 。

圖2. meta-mass-shift化學分析結果顯示在無菌或SPF小鼠中消化道不同區(qū)段已知質(zhì)量差異的光譜計數(shù)

研究人員更進一步從圖譜的區(qū)別中發(fā)現(xiàn)了一個特定的分子家族，在有微生物和沒有微生物的小鼠之間存在顯著差異，那就是膽汁酸。膽汁酸主要是由小鼠或人的肝臟產(chǎn)生的，幫助油脂的消化，同時可以作為信號分子在全身傳遞信息。研究小組在具有正常微生物群的小鼠中發(fā)現(xiàn)了以前未知的膽汁酸修飾結構，但在無菌小鼠中卻沒有。通常宿主肝酶會在膽汁酸中添加氨基酸，特別是甘氨酸和?；撬?。但是，在微生物群落正常的小鼠中，研究小組發(fā)現(xiàn)了其他氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸）標記的膽汁酸，在無菌小鼠中卻沒有，這提示微生物決定了膽汁酸的新型氨基酸修飾。這為微生物對人類健康的影響提供了更多可能。

研究人員同樣好奇人體中是否也有相同類型的微生物修飾的膽汁酸，為此他們創(chuàng)建了質(zhì)譜搜索工具（MASST），并搜索了公共樣本數(shù)據(jù)集中1004個通過質(zhì)譜分析的人體樣本。他們還通過質(zhì)譜分析了大約3000份糞便樣本，樣本來源于加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的大型公民科學項目“American Gut Project”。研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠中觀察到的獨特微生物修飾膽汁酸也存在于25.3％的人類樣本中，這種修飾的膽汁酸在嬰兒和炎癥性腸病或囊性纖維化患者中含量更高。

膽汁酸在脂肪代謝中起著非常重要的作用，它能夠通過激活腸道內(nèi)的膽汁酸受體將信息從腸道傳遞到身體其他部位，膽汁酸受體激活后也會負反饋抑制膽汁酸的分泌。同時，它還有助于調(diào)節(jié)肝臟中甘油三酯的水平和腸道中的體液，因此在肝病和肥胖癥中扮演著重要的角色。目前正在開發(fā)的幾種藥物中也有許多是通過激活膽汁酸受體來治療肝臟疾病的[4]。而這項研究發(fā)現(xiàn)，微生物修飾的膽汁酸會強烈刺激受體，從而抑制肝臟中產(chǎn)生膽汁酸的基因表達。這一發(fā)現(xiàn)為微生物在驅(qū)動肝臟和其他疾病，以及影響治療藥物活性方面的作用提出了更多的可能性，也為未來針對受體的藥物設計指出一種新的方向。

以上兩篇研究表明，微生物既能夠影響人類基因的表達也可能造成基因突變。這說明，我們的基因型和表型并不是完全由我們自己的基因決定的，而可能由其他生物的基因共同決定。雖然目前我們?nèi)匀徊恢谰烤褂卸嗌傥⑸锬軌蛘{(diào)控人類的基因，也不知道這些調(diào)控對下游基因能產(chǎn)生什么樣的后果，或者說我們應該如何干預才能改善人類健康，但這依然為未來治療人類疾病提供了新的方向。

隨著越來越多的證據(jù)表明腸道微生物群對健康的重要性，有關腸道微生物的各項研究在近幾年均呈現(xiàn)出井噴之勢。這些研究將微生物組與各種人類慢性疾病進行聯(lián)系，研究人員往往利用實驗動物模型為微生物組在慢性疾病中的作用提供證據(jù)。但是，許多的因果推論在人群中驗證卻比較困難。在今年1月23日的Cell雜志中，加拿大阿爾伯塔大學的Jens Walter教授就發(fā)表文章，對腸道菌群研究進行了反思。他認為許多研究人員試圖用人類微生物群相關（Human-microbiota-associated，HMA）嚙齒動物中得到的數(shù)據(jù)來解釋宿主病理和微生物種群改變之間的關系，但這種跨物種的推論是令人難以信服的，并且夸大了腸道微生物組在人類疾病中的作用[8]。而《Nature》的這兩篇文章恰好能在這方面進行補充——它們分別在人的樣本和人的類器官模型中找到了相對應的證據(jù)，表明這些微生物可以直接調(diào)控人體細胞或令其突變，這足以證明腸道微生物在人類健康中扮演著重要的角色。

關于人體微生物的研究雖然已經(jīng)進行了許多年，但目前依然處在起步階段，微生物對人類的影響很可能遠遠超出了我們的想象。本次分享的這兩篇研究都只描述了共生細菌對人體健康的調(diào)控，但作為一個共生的整體，影響將會是相互的，我們的飲食習慣、衛(wèi)生習慣等等也可以輕而易舉地對身體上的共生菌產(chǎn)生影響。這種相互的影響究竟誰是因，誰是果？我們身上究竟有多少共生菌，它們哪些是有益的，哪些是有害的？或者在什么條件下是有益的，在什么條件下是有害的？我們應該怎樣做才能與我們體內(nèi)的共生菌和平共處，達到共贏？才能使我們活得更健康，避免生病？也許現(xiàn)在是時候從體內(nèi)微生物的角度重新認識自我了。

參考文獻

[1] AroraTSinghSSharmaRK. Probiotics: interaction with gut microbiome and antiobesity potential. Nutrition. 2013;29:591–596

[2] Heintz-Buschart A, Wilmes P. Human Gut Microbiome: Function Matters. Trends Microbiol. 2018;26(7):563–574.

[3] Quinn RA, Melnik AV, Vrbanac A, et al. Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations [published online ahead of print, 2020 Feb 26]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2047-9. doi:10.1038/s41586-020-2047-9

[4] Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Bile acids and the gut microbiome. Curr Opin Gastroenterol. 2014;30(3):332–338.

[5] Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, Huber AR, et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli [published online ahead of print, 2020 Feb 27]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2080-8. doi:10.1038/s41586-020-2080-8

[6] Nougayrede, J. P. et al. Escherichia coli induces DNA double-strand breaks in eukaryotic cells. Science 313, 848-851, doi:10.1126/science.1127059 (2006).

[7] Arthur, J. C. et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 338, 120-123, doi:10.1126/science.1224820 (2012).

[8] Walter J, Armet AM, Finlay BB, Shanahan F. Establishing or Exaggerating Causality for the Gut Microbiome: Lessons from Human Microbiota-Associated Rodents. Cell. 2020;180(2):221–232. doi:10.1016/j.cell.2019.12.025

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